维爱百科｜家族性地中海热（FMF）

疾病概述
疾病定义
家族性地中海热（familial Mediterranean fever，FMF）是一种常染色体隐性遗传病。其致病基因MEF位于16p13.3。临床以反复发作的短暂的炎性反应和浆膜炎为主要表现，亦可以淀粉样变为首发症状。
流行病学
虽然所有种族群体都容易受到FMF的影响，但它通常发生在地中海血统的人身上——包括西班牙犹太人、米兹拉希犹太人、德系犹太人、亚述人、亚美尼亚人、阿塞拜疆人、黎凡特人,库尔德人、希腊人、土耳其人和意大利人。患病率为1/1000～1/200，因此该病以地域命名。男女比例为1.2:1.0。大多数患者在10岁前发病。目前国内报道较少，尚缺乏大宗流行病学调查数据。
发病机制
FMF由位于16p13.3的MEFV基因突变所致。MEFV基因突变导致其编码的蛋白Pyrin减少，Pyrin蛋白抑制NALP3-炎症复合体的作用减弱，从而使NALP3-炎症复合体过度活化，产生炎性反应。FMF 虽被认为是常染色体隐性遗传，但最近研究发现MEFV基因的杂合突变亦可导致FMF发病。国外报道的最常见致病位点为M694V、V726A、M680I、M694I，且致病性明确，然而这些位点在中国人中极为罕见。中国人所常见的几个突变位点的致病性存在很大争议，如E148Q、L110P、P369S、R408Q、G304R、C.1759 8C＞T等。这些位点虽然曾报道致病，但在正常人群中频率很高，部分位点最小等位基因频率（minor allele frequency，MAF）＞0.1，甚至 E148Q在亚洲人群中的MAF＞0.3。
携带这些争议位点的纯合或复合杂合突变的中国人可表现为正常表型、不典型的部分 FMF 临床表型，典型FMF症状的患者极为罕见。这些突变可能为条件致病多态位点，而非明确的致病突变，携带多个变异位点有可能发病，但病情可能不典型，故FMF的发病机制需要更多研究证实。
临床表现
1型主要表现为反复发作的炎性反应和浆膜炎，包括反复发热、腹痛及关节炎。发热反复发作，可有寒冷、剧烈运动、手术、感染等诱因，持续1～3天自行缓解。腹痛为最常见临床表现，见于95％的患者。表现为突然发作的全 腹痛，常伴发热，腹部查体可有腹胀，腹部压痛、反跳痛、肌紧张，听诊肠鸣音 消失。立位腹平片可见小肠气液平。腹痛常在24～48小时后自行缓解。关节炎亦为常见临床表现，见于75％的患者。常累及下肢大关节，如髋关节、膝关节。可有关节肿胀、疼痛。皮疹见于7％～40％的患者，主要累及下肢伸侧，典型皮疹为丹毒样红斑。胸膜炎见于45％的患者，表现为突然发作的单侧胸痛，常伴 发热。心包炎较少见。
2型以淀粉样变起病。表现为持续大量的蛋白尿，常致终末期肾病。淀粉样物质亦可在心脏、胃肠道、肝脏等器官沉积，并导致相应临床表现。
辅助检查
实验室检查：急性发作期可有白细胞升高，非特异性炎性指标，如CRP、ESR升高。尿常规可有一过性尿蛋白阳性，若持续大量尿蛋白，需警惕淀粉样变。缓解期白细胞、CRP、ESR可降为正常（约1/3患者）或稍升高（约2/3患者）。
肾脏穿刺活检：适用于持续大量蛋白尿、怀疑淀粉样变的患者。病理可见淀粉样物质在肾脏沉积。
直肠活检：适用于怀疑淀粉样变的患者。显微镜下可见淀粉样物质沉积。
基因检测：检测有无MEFV基因突变及突变的类型，可帮助诊断。但并非所有患者都能发现该基因的突变。约有30％的典型表现的FMF患者未发现MEFV的复合杂合或纯合变异。基因支持可以帮助明确诊断，但未发现基因突变 也不能除外诊断
诊断依据
1.诊断 目前 FMF 的诊断依靠临床诊断。
（1）成人多使用Tel Hashomer标准：符合以下2项主要标准，或1项主要标准 2项次要标准，排除其他疾病，方可诊断FMF。主要标准：①反复发热伴浆膜炎；②继发性AA型淀粉样变；③秋水仙碱治疗有效；次要标准：①单纯反复发热；②丹毒样红斑；③FMF家族史。
（2）儿童常用2009年Yalçinkaya提出的诊断标准：符合以下4项标准中的2项，排除其他疾病，可诊断FMF。①发热，腋下体温＞38℃；②腹痛；③咽痛④滑膜炎；⑤FMF家族史。其中①～④需满足持续6～7小时，发作3次以上。对于临床诊断困难，但高度怀疑者，可进行基因检测或秋水仙碱治疗协助诊 断。秋水仙碱治疗6个月，临床症状明显好转，则支持FMF诊断。
2.评估诊断FMF后需进行系统评估，如行尿常规、24小时尿蛋白评估肾脏，行关节查体、关节超声评估有无关节受累等。
病情轻重评估可用以下3种方法：
（1）Pras等的病情严重程度评分系统（表1）
表1 Pras等的病情严重程度评分系统

总分：轻度3～5分；中度6～8分；重度≥9分
（2）Mor等的病情严重程度评分系统-1（表2）。
表2 Mor等的病情严重程度评分系统-1

（3）Mor等的病情严重程度评分系统-2：①单次发作累及＞1个部位（至少占发作次数的25％）；②病程中累及＞2个部位；③病情缓解需≥2mg/d的秋水仙碱；④病程中≥2次胸膜炎发作；⑤病程中发生≥2次丹毒样红斑；⑥发病年龄≤10 岁。符合以上≥3条为重度，符合2条为中度，符合≤1条为轻度。
鉴别诊断
FMF需要与全身型幼年特发性关节炎、成人Still病、强直性脊柱炎、系统性红斑狼疮、急腹症、原发性肾病综合征等疾病相鉴别。
1. 全身型幼年特发性关节炎和成人Still病：该两种疾病亦存在发热、关节炎，伴随发热出现的皮疹，热起疹出，热退疹退。其中全身型幼年特发性关节炎诊断需满足发热至少2周，其中连续每天弛张热至少3天，伴随以下至少1项：①短暂的、非固定的红斑样皮疹；②全身淋巴结肿大；③肝脾肿大；④浆膜炎。而FMF的腹痛症状更突出，且典型皮疹为丹毒样红斑，基因测序和秋水仙碱试 验性治疗可帮助鉴别。
2. 强直性脊柱炎：该病多发于男性，发病年龄通常在13～31岁，8岁前发病者少见，可有HLA-B27阳性，主要侵犯中轴关节。X线片可显示关节间隙模糊及融合，骨质糜烂，而FMF的关节炎则少有骨质破坏。
3. 系统性红斑狼疮：该病常有ANA、抗ds-DNA、抗Sm抗体阳性，补体降低，多系统受累，激素 免疫抑制剂治疗有效，与FMF不难鉴别。
4. 急腹症：如阑尾炎、胆囊炎、肾结石、肠套叠等，可有相应影像学表现。查体可有麦氏点压痛、Murphy征阳性、输尿管走行区域压痛、腹部包块等阳性 体征，可帮助鉴别。
5.原发性肾病综合征：当FMF有淀粉样变时可有大量蛋白尿，此时需与原发性肾病综合征相鉴别。FMF的肾脏活检可见淀粉样物质沉积，且有发热、关节炎、皮疹等肾外表现，可与肾病综合征相鉴别
疾病管理
FMF的治疗非常简单、廉价，而且没有较大的药物副作用。目前，秋水仙碱是唯一用于治疗FMF的药物。诊断本病后，患儿必须终生服药。正确用药可使发作减少60%左右，30%的病人可获得部分效果，5~10%的病人治疗无效。
秋水仙碱可有效控制FMF发作，且能减缓肾脏淀粉样变的进展，确诊后应尽早应用。起始剂量：＜5岁，≤0.5mg/d；5～10岁，0.5～1.0mg/d；＞10岁，包括成人，1.0～1.5mg/d。儿童最大剂量可用至 、2mg/d，成人最大剂量可用至3mg/d。全天剂量可根据耐受性和依从性，选择一次服用或分开服用。劳累或压力大的时期可暂时增加秋水仙碱剂量，以免发作。怀孕及哺乳期间不应停用秋水仙碱。FMF患者若有慢性关节炎，可在秋水仙碱治疗基础上加用DMARDs、关节腔注射或生物制剂。秋水仙碱的副作用包括肝酶升高、偶发的肌病和中毒性表皮松解样反应。服药过程中需常规监测肝功能。
尽管秋水仙碱对大多数FMF患者有效，但仍有相当一部分患者在没有完全控制疾病的情况下继续经历FMF发作。人们一致认为，对秋水仙碱耐药的 FMF 患者需要额外的治疗。此外，5-10%的患者在服用治疗剂量的秋水仙碱时会出现胃肠道反应，尤其是腹泻。因此，
秋水仙碱最大耐受剂量仍无效者可使用生物制剂，如IL-1拮抗剂、TNF-α抑制剂；亦可使用沙利度胺、柳氮磺胺吡啶、非甾体抗炎药等。肾衰患者需透析治疗或肾移植。2型FMF患者因有淀粉样变，故建议使用最大剂量秋水仙碱和生物制剂强化治疗。
在治疗过程中，需每6个月随诊，评估疗效及安全性。包括尿常规、肝酶、炎性指标等。病情平稳5年以上且无急性期蛋白升高，可在医生指导及密切监测下考虑减量。
新药进展
1. KINERET（Anakinra, 阿那白滞素）：KINERET是一种白细胞介素-1受体拮抗剂，是一种生物制药药物，由Swedish Orphan Biovitrum销售，其适应症已在欧盟扩大到FMF。如果合适，Kineret应与秋水仙碱联合服用。FMF的病理学与IL-1的过量产生有关，伴随的炎症是FMF发作的临床症状的原因，因此研究了用阿那白滞素阻断IL-1作为FMF的治疗方法。Kineret中的活性物质阿那白滞素是一种重组人IL-1受体拮抗剂，可抑制IL-1与其受体的结合，预防IL-1介导的炎症，从而预防或减轻FMF发作的严重程度。目前已将该药物成功引入国内，作为管控式用药在博鳌乐城维健罕见病临床医学中心可及。
2.ILARIS（Canakinumab，卡纳单抗）：由诺华开发，是针对白介素1β的人单克隆抗体，与白介素-1家族的其他成员（包括白介素-1 alpha）没有交叉反应。该药最初用于治疗cryopyrin相关周期性综合症，2016年9月，FDA批准了其用于3种其他罕见和严重的自发性炎症疾病：肿瘤坏死因子受体相关性周期性综合征（TRAPS），高免疫球蛋白D综合症（HIDS）/甲羟戊酸激酶缺乏症（MKD）和家族性地中海热（FMF）。
【关键词】
肝豆状核变性；ATP7B基因；铜代谢异常；低铜饮食；曲恩汀
【就诊科室】
风湿免疫科；儿科
【参考文献】
1.中国罕见病联盟,北京协和医院. 《罕见病诊疗指南（2019年版）》.
2.https://en.wikipedia.org/wiki/Familial_Mediterranean_fever.
3.https://www.uptodate.com/contents/zh-Hans/clinical-manifestations-and-diagnosis-of-familial-mediterranean-feve.
4.Tufan A, LACHMANN H. Familial Mediterranean fever, from pathogenesis to treatment: a contemporary review[J]. Turkish Journal of Medical Sciences, 2020, 50(10): 1591-1610.
5.Hentgen V, Vinit C, Fayand A, et al. The use of interleukine-1 inhibitors in familial Mediterranean fever patients: a narrative review[J]. Frontiers in immunology, 2020, 11: 971.
6.Lee A, Blair H A. Anakinra in familial Mediterranean fever: a profile of its use[J]. Drugs & Therapy Perspectives, 2021, 37(3): 101-107.
审批编号 202212070022