【学术前沿】衰老跷跷板——DNA损伤与修复

以下文章来源于老顽童说 ，作者翠翠 小鱼 杨萍

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身处非常时期，开学遥遥无期，“寂寞空虚冷”的你是否时常想起实验室的生活？当初“衣带渐宽终不悔”，而如今“大门不出，二门不迈”，是否也更应该分一份心思为自己的身体着想？久坐伤身，容颜易逝，自古就明了的常识，不无科学道理，究其根本，便是衰老。所谓“知己知彼，百战不殆”，接下来且跟随小编一探究竟。
提到衰老，人们可谓“谈虎色变”。而在衰老过程中，DNA损伤“功不可没”。2020年1月6日，来自丹麦哥本哈根大学的Morten Scheibye-Knudsen教授在Trends in Cell Biology上发表的一篇名为《Protecting the Aging Genome》的综述便为我们详细阐述了二者的联系。接下来就为各位献上这场“盛宴”，您可千万莫要错过。
通讯作者Morten Scheibye-Knudsen教授（图片来源于网络）
文章亮点：衰老过程中DNA损伤积聚；DNA修复缺陷导致早衰；靶向DNA修复的新兴药物可能会延缓年龄相关的表型。
摘 要
越来越多的证据表明DNA损伤在衰老过程中扮演着主要角色。细胞在进化过程中逐渐形成了多种层次的防御机制来降低DNA损伤的累积，包括减少损伤作用分子、修复DNA损伤以及诱导细胞衰老或凋亡。这些防御通路的突变或缺失将导致衰老加速或早衰，造成一些重要器官发生增龄相关的功能退行，这也可能印证了一种假设，那就是对人类健康而言，最重要的可能是要保持我们基因组的“干净整洁”。所以，了解如何应对DNA损伤可以为我们揭示衰老进程中的重要线索，并进一步提示在增龄相关表型中的DNA修复缺陷是如何产生的。这些发现也许可以帮助我们发展出新型提升健康寿命的干预措施。
【从DNA损伤加剧到衰老】
多种多样的内源或外源的损伤因子可以通过化学方法损伤我们的DNA。为了对抗这些应激源，细胞在损伤发生之前便采取措施减少或消除一些内源损伤性分子的产生（Box 1）从而及时修复损伤，或直接清除掉一些已经积聚大量损伤的细胞（图1）。这三种水平的防御是本综述的焦点。减少毒性分子产生的最著名的机制就是在活性氧簇（ROS）与其他一些分子比如DNA、蛋白质或脂质等发生反应之前将其去除。另外，被氧化的脂质和蛋白可以与DNA反应并形成有毒的加合物。一些非酶类抗氧化剂如谷胱甘肽和维生素C和E以及一些抗氧化酶如超氧化物歧化酶、过氧化氢酶和过氧化物酶等可以抵抗这些反应分子并保护基因组。如果第一层防御反应失败，一些DNA损伤修复酶可以协同此进程来逆转DNA损伤以使DNA回到未受损伤的（有功能的）状态。这些高度保守的修复机制可以划分为以下几种途径：
直接逆转的修复、碱基切除修复、核苷酸切除修复、双链断裂修复以及链间交联修复（Box 2）。

图1. 抵抗DNA损伤的三个层次。(I)调节一些有毒分子，例如自由基，活性酰基和S-腺苷甲硫氨酸，以此来限制DNA中大量损伤的发生。(II)DNA修复试图纠正由于内源性或外源性因素引起的DNA损伤，以及由于正常的细胞DNA代谢过程（如DNA复制）而引起的损伤。(III)如果修复失败并且损伤加剧，细胞可能激活导致永久性细胞周期阻滞的程序，称为衰老，或通过凋亡诱导程序性细胞死亡。
Box 1：内源性DNA损伤来源
氧化应激并不是唯一可以损伤DNA的代谢副产物。复杂的病变可由许多其它过程引起。例如，乙醛是乙酰基代谢的副产物或乙醇的分解产物，它很容易与DNA发生反应，形成各种单碱基加合物，这些加合物可进一步发生反应，形成高度毒性的DNA链间交联。应对这种压力的一个重要方法是利用乙醛脱氢酶将乙醛去除，这种酶可以将乙醛分子转换成醋酸盐。因此，编码乙醛脱氢酶的ALDH2基因的点突变会导致酒精诱发癌症的易感性增加。有趣的是，乙醇脱氢形成乙醛的过程是可逆的，平衡状态主要指向乙醇，即使在中毒的情况下，乙醛水平也会在微摩尔范围内徘徊，而乙醇浓度则保持在高出乙醛浓度100倍的水平。相反，乙醛脱氢形成醋酸盐基本上是不可逆的，而且在中毒时醋酸盐可以达到毫摩尔水平。因此，细胞可能已经进化出一些生物化学过程来试图将细胞中的乙醛含量降到最低以限制这些代谢物的遗传毒性效应。
另一个内源性DNA损伤的来源是S-腺苷甲硫氨酸（SAM）引起的单碱基的甲基化。SAM作为生理性的甲基化供体是多种酶催化反应中的重要分子，如我们基因组上的CpG岛的甲基化，并以此来调控基因表达。然而，SAM也可以与DNA发生非酶反应，从而诱导致突变的DNA甲基加合物的形成，而这种突变则需要通过Box2中所描述的直接修复途径进行修复。有趣的是，SAM是由甲硫氨酸和腺苷酸合成，而饮食上甲硫氨酸的摄入限制不但可以减少SAM的水平也可以延长多种生物的寿命。一个推测的假设是，甲硫氨酸的限制可以通过减少SAM的水平来减少我们基因组自发的突变形成，这种现象已经在细菌中观察到。相应的，减少SAM水平也能够增加果蝇（Drosophila）以及秀丽隐杆线虫（Caenorhabditis elegans）的寿命。
总之，去除遗传毒性分子的过程在进化中逐渐形成，这些过程的缺失或失调都会导致衰老相关疾病的发生。
Box2：哺乳动物DNA修复途径
DNA修复通常分为三个步骤：损伤检测，损伤消除和DNA的重新合成（图I）。直接逆转修复涉及在不改变DNA碱基或骨架的情况下去除简单的碱基修饰，主要用于修复DNA烷基化剂的损害。此过程发生在两种主要类型的蛋白质上：一种是O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶（MGMT），通过单次修复反应，将甲基转移到MGMT上，从而使其失活；而另一种蛋白双加氧酶AlkB则通过铁催化的多步修复反应进行修复。这些酶的突变与脑癌，肺癌和膀胱癌的风险增加有关，这可能是由于O6-甲基鸟嘌呤病变的诱变性所致。
碱基切除修复涉及单个碱基的修改，在修改处识别并删除了损伤的碱基，在短期可以移除一个，在长期修补中可以修复多个，然后添加新的未损伤的碱基。这个过程中的缺陷通常与神经退行和癌症有关，这是衰老的两个主要病理表现。
DNA错配修复解决了在复制过程中或复制后碱基错配的问题。经典的遗传错配修复疾病是Lynch综合症，在该综合症中，胃肠道快速增殖的细胞中DNA突变不断积累，导致结肠癌发展的高风险。
核苷酸切除修复可纠正由紫外线照射和/或螺旋扭曲引起的较大的病变，需要去除一部分单链DNA（一种含有DNA损伤的寡核苷酸）。因此，在核苷酸切除修复中具有遗传缺陷的患者阳光敏感性和皮肤癌发展的风险会增加。此外，神经退行和身材矮小是常见的特征，尽管这些特殊性状的发病机理尚有争议。
同源重组是试图修复双链DNA断裂的两条途径之一。该过程依赖于在细胞周期的S或G2/M阶段出现的同源染色体。酶促步骤包括检测断裂，切除DNA的5’末端以及入侵染色单体中的单链DNA，之后发生入侵的DNA单链延伸，从而形成桥状结构来连接断裂的DNA区域。同源重组的遗传缺陷会导致一系列的表型，包括神经退行、小头畸形、电离辐射敏感性、身材矮小、癌症、贫血、免疫缺陷、骨骼缺陷、色素沉着改变以及性腺功能减退。
非同源末端连接是试图纠正双链DNA断裂的第二个主要途径。该过程不需要或很少切除5’DNA末端，而是简单地连接DNA末端。由于非同源末端连接在抗体基因座的DNA重组中的作用，其遗传缺陷最明显的是导致免疫缺陷。此外，患者会表现出小头畸形、身材矮小、贫血、电离辐射敏感性、心血管疾病、骨骼缺陷和免疫缺陷。
链间交联修复同样很重要，发生在DNA链间的交联是我们细胞中最复杂的损伤之一，即两条互补DNA链的共价连接。发生在此处的DNA修复可以检测到病变，并在交联链的每一侧切割一条链，从而在所谓的脱钩步骤中将交联的碱基从螺旋中翻转出来，并通过跨病变聚合酶的再合成允许桥接缺口，随后核苷酸切除修复则将未钩连的交联碱基去除。链间交联修复的遗传缺陷通常会导致范可尼贫血，这主要影响骨髓中快速增殖的细胞，最终导致骨髓衰竭和全血细胞减少。此外，范可尼贫血患者还可能患有小头畸形、身材矮小、神经退行性变、癌症、骨骼缺陷和皮肤色素沉着变化。

图I. 修复不同损伤形式的途径。直接逆转修复能够试图去纠正单碱基甲基化。碱基切除修复可纠正鸟嘌呤氧化等单碱基损伤。核苷酸切除修复可以解决大范围或螺旋扭曲损伤，例如6-4光产物或环嘧啶二聚体。链间交联修复被用于修正DNA链的共价连接而双链损伤修复解决了双链损伤。大量的临床表型与不同途径的缺陷有关。
根据来自人类和动物模型的大量数据，DNA损伤与衰老之间的关联已得到很好的解释，这些数据显示随着年龄的增长，基因组不稳定性的标记物增加。DNA损伤随着年龄增加的一个可能原因是DNA修复能力可能随着年龄的增长而减弱。在与年龄有关的疾病如痴呆症、心血管疾病和癌症中观察到DNA损伤的标志，这表明基因组不稳定性可能是这些疾病发生的原因之一。关于这一结论令人信服的证据是，在具有DNA修复蛋白遗传缺陷的病人身上观察到了早衰或加速衰老的特征（图2）。重要的是，不同途径的缺陷导致不同组织的衰老。例如，患有科克因综合症和共济失调毛细血管扩张症的人表现出过早的神经衰老特征，而患有成人早衰症和儿童早衰症的病人则表现出心血管衰老的特征。由于这些疾病表现出显著的临床异质性，同时一些基因可能对DNA修复之外的进程产生影响，且没有一种疾病可以完美地表征人类衰老，因此我们经常将这些疾病称为节段性早衰。
在已经描述的超过50种的DNA修复疾病中，其导致的衰老具有不同程度的重叠表型，如神经退化、癌症以及心血管疾病（表1，主表格）。这可能表明不同类型的DNA损伤导致不同的衰老病症（图3）。

图2. 与特定蛋白质突变相关的临床特征概述。缩略词：AOA，共济失调动眼性失用症；ATLD，共济失调毛细血管扩张样疾病；HIGM，高IgM免疫缺陷；KIN，核仁间质性肾炎；LIGIV，连接酶IV；MDPL，下颌发育不全、耳聋、早衰特征和脂肪营养不良综合症；NBS，奈梅亨破裂综合症；NHEJ1，非同源末端连接因子1；RS-SCID，对辐射敏感的严重联合免疫缺陷；SCAN1，脊髓小脑伴轴突共济失调神经疾病-1；SSMED，身材矮小、小头畸形和内分泌功能障碍。

表1. DNA修复障碍及其相关表型缩略词：AD，常染色体显性；AR，常染色体隐性；XLR，X染色体连锁隐性
【DNA损伤与年龄相关疾病】
随着年龄增长，暴露在阳光下的皮肤受到DNA损伤是最明显的后果之一。紫外线会引起DNA两个主要致突变的损伤——环丁烷嘧啶二聚体和6-4嘧啶-嘧啶酮，它们会导致年龄相关的癌症风险增加。这些类型的DNA损伤通常是通过核苷酸切除实现DNA修复，DNA修复缺陷的患者对阳光很敏感，阳光往往会加速他们的皮肤老化，如着色性干皮病，DNA损伤使得患癌风险增加了10000倍(图3A）。
暴露于紫外线会导致氧化应激的发生，此外，氧化应激也可以从线粒体等内源性物质中产生。最常见的DNA氧化损伤是致突变的8-氧鸟嘌呤，其已被证明随着年龄的增长会在一些组织中积累。8-氧鸟嘌呤可以通过碱基切除从而被修复，切除受损碱基的过程中，会引起含有受损碱基的DNA链断裂。碱基切除修复缺陷的患者，尤其是涉及DNA断裂的缺陷，常导致神经退行性疾病。值得注意的是，单链和双链DNA断裂会激活poly-ADP-ribose（PAR）聚合酶1（PARP1），该酶的活性随着年龄的增长而增加，表明DNA断裂在老年人中积累。PARP1的过度激活导致底物NAD 的耗竭、细胞内氧化还原稳态的改变、乳酸生成增加以及乙酰辅酶A减少，这将导致如神经递质和髓鞘合成发生等细胞代谢发生广泛变化(图3B)。在一些年龄相关的神经退行性疾病中检测到PARP1被激活，且也观察到双链DNA断裂的标记物(53BP1和γH2AX)。
这两种标记物在多种组织和衰老细胞中都是随着年龄增长而持续增加的，这表明双链DNA断裂可能随着年龄增长而累积。
氧化性DNA碱基损伤也可能导致与年龄相关的点突变增加，这种突变在许多组织中都可以观察到，包括一些非复制性组织，如大脑中的神经元集合体。然而，特异性修复诱变性错配碱基的DNA错配修复途径发生遗传缺陷的患者很容易患癌症，但不会发展成神经退行性疾病(图3C)。因此，目前仍不清楚点突变导致衰老的可能原因。
DNA损伤除了引起突变对复制性组织产生直接影响外，还可能导致复制停滞和细胞死亡。这些被认为是某些DNA修复疾病的潜在致病结果，例如，范可尼贫血、布鲁姆综合症和Werner综合症，这些疾病普遍存在性腺机能减退、贫血和脱发等特征。这些特征也出现在正常衰老过程中，人们很容易推测这些特征可能是由复制过程中的类似问题引起的，特别是在干细胞中(图3D)。

图3. DNA损伤的病理学。（A）紫外线会引起致突变的DNA损伤，这种损伤通常是通过核苷酸切除修复来修复的，但可能会随着衰老而导致癌变。（B）DNA损伤（例如链断裂）导致聚ADP-核糖（PAR）聚合酶1（PARP1）活化以及NAD 和乙酰辅酶A的丧失，从而导致线粒体功能障碍和神经退行。（C）点突变，例如，如果错配DNA修复功能失调，肿瘤抑制因子的缺失可能导致年龄相关的癌变。（D）复制缺陷或损伤引起的复制停滞可能会导致干细胞丢失和复制性组织（例如性腺、毛发和骨髓）功能障碍。
【基因损伤未修复的后果】
如果修复失败，损伤积累，就会产生三种结果：细胞转变为癌细胞；细胞进入被称为衰老的不增殖状态；或者细胞通过凋亡等方式死亡。值得注意的是，所有这些结果都随着年龄的变化而改变。
细胞死亡
作为一种程序性细胞死亡，细胞凋亡是正常细胞更新以及其他许多生物学过程所必需的。细胞可通过Bcl-2活化的半胱天冬酶、细胞膜上死亡受体的信号或细胞毒性T细胞（Tc细胞）分泌的颗粒酶B等诱导凋亡发生。内切酶和蛋白酶被活化的半胱天冬酶激活，最终导致细胞死亡。然而，随着年龄的增长，细胞凋亡活性发生了变化。有报道称在心脏、肾脏、骨骼肌和Tc细胞中细胞凋亡增加可能导致这些组织的细胞数量减少。这种跨组织的细胞凋亡的增加可能是由于自由基的增加，导致进一步加剧了老化细胞中DNA损伤的积累。随着年龄的增长，细胞发生癌变和功能失调的风险增加，因此，增加年老细胞的凋亡被认为是一种防御策略。在其他组织，如结肠中，细胞凋亡随着年龄的增长而减少，这可能有助于衰老细胞和年龄相关癌变的积累。
另一种细胞死亡方式特别有趣——依赖性细胞死亡，因为DNA损伤是其起始过程中的核心。在这个过程中，DNA损伤应答蛋白PARP1的激活是导致PAR聚合体形成、凋亡诱导因子(AIF)激活和独立于细胞凋亡蛋白酶的细胞死亡的起始反应。依赖性细胞死亡与年龄相关的神经退行性疾病有关，尤其是帕金森氏症，这种疾病会发生DNA损伤。在阿尔茨海默氏症和帕金森氏症患者的神经元中发现了双链DNA断裂标记物的积累，这表明与年龄相关的DNA断裂可能通过依赖性细胞死亡导致神经退行性疾病。依赖性细胞死亡也与慢性心力衰竭和糖尿病相关。
细胞衰老
如果一个细胞在DNA损伤的情况下免于死亡，就会发生衰老，从而处于非健康和促炎状态之间。细胞可以通过各种刺激进入衰老状态，如体细胞的复制性衰老、致癌基因诱导的衰老和过度的DNA损伤。年轻时，细胞衰老有助于肿瘤抑制、伤口愈合和组织发育；然而，随着年龄的增长，这些细胞会积累，并可能导致许多疾病。衰老细胞采取一种称为衰老相关的分泌表型的促炎性分泌组，来增加炎症细胞因子的分泌并促使促炎性微环境的形成。总的说来，p53、p21和p16参与诱导性细胞衰老，以应对过度的DNA损伤。从DNA损伤部位发出的信号，而不是损伤本身，似乎参与了达到基因毒性应激阈值后衰老状态的形成。因此，某些点突变和衰老并不相关，如在错配修复缺陷中所看到的，它们不能激活典型的DNA损伤反应，相反，可以激活DNA损伤应激的DNA断裂或双链螺旋扭曲的病变则可引发衰老。
这些发现表明DNA损伤应激可能会驱动一些功能衰退过程，如神经退化和肌肉衰减症，而点突变由于没有影响细胞生长可能难以被检测到。DNA损伤应激的过度激活与神经退化相关，而诸如在Lynch综合症（DNA错配修复缺陷疾病）中看到的修复的超突变性则和癌症相关。进一步支持这一假设的是，p53或p16中促进衰老信号传导的突变存在于癌症中最常见的突变基因上。
有趣的是，当通过基因修饰或用senolytics处理清除衰老细胞时，小鼠的生物性衰老会显著停止。因此，关于senolytics的试验正在进行中，以检测其在延缓人类年龄相关疾病发生的能力。值得注意的是，目前研究的多种药物都直接或间接影响DNA修复或DNA损伤。
【未来前景：在DNA修复方面开发干预措施】
由于DNA损伤在多种衰老相关的疾病中都扮演着重要的角色，因此在这一领域，干预手段主要靶向DNA修复进程。其中最大的成就莫过于开发了能增强对肿瘤化疗效果的抑制DNA修复的药物。然而，一些被开发的药物可能直接或间接加剧DNA损伤（图4），仅仅少数分子被证实可以直接对DNA修复有促进作用。例如，RAD51刺激性化合物1（RS-1）可以提高双链DNA修复信号通路的同源重组；尼可地尔可以通过APE1酶刺激碱基切除修复；阿司匹林被证实可以促进核苷酸切除修复。据已知报道，在寿命干预措施中唯一经过测试的化合物是阿司匹林，它可以增加小鼠的寿命，但是这种效应是否是通过促进DNA修复而产生仍旧是一个推测。

图4. 在DNA损伤级联中的干预手段。图中介绍了干预措施可以实现改善DNA损伤后果的可能方向，包括一些化合物实例。缩写：Ac-CoA；乙酰辅酶A；AMPK，AMP激活的蛋白激酶；DDR，DNA损伤反应；HDAC，组蛋白脱乙酰基酶。
DNA损伤反应的其他调节因子似乎也会影响衰老。例如，在特定的模型器官中抑制PARP1可以延长寿命。伴随着与年龄相关的PARP1的活化，我们可以观察到含有53BP1、γH2AX和FOXO4蛋白质的持久性DNA损伤灶会在衰老细胞中积累。值得注意的是，来自DNA损伤灶的信号可能有助于衰老相关分泌表型（SASP）的形成。因此另一种处理这种信号级联的方法就是打破这些DNA损伤灶。用模拟FOXO4的多肽处理衰老细胞可以去除包含p53和FOXO4的DNA损伤灶，因此在一些严重的早衰模型中能够促进衰老细胞的凋亡、毛发再生和寿命延长。
在多种DNA修复失调症以及DNA修复失调小鼠疾病模型中都观察到体重降低和代谢改变，这两点也是最普遍的衰老相关的特征。这种现象的一个可能解释是：持续的DNA损伤是由于PARP1导致NAD 的丢失进而改变了NAD ：NADH的比值，而这个比值是中间代谢的主要调节因素。另外，NAD 代谢酶CD38的升高也被认为与衰老相关的NAD 丢失有关。因此，增加NAD 水平可以延缓由于持续的PARP1和/或CD38激活而导致的衰老。最近大量研究显示，NAD 前体烟酰胺核苷通过促进DNA修复信号通路可以作为早衰疾病和正常衰老的潜在有效治疗因子。此外，抑制CD38似乎恢复了NAD 的水平使小鼠实现健康衰老。沿着这些路线，P7C3分子激活NAMPT（将烟酰胺转化为烟酰胺核糖苷过程中的限速酶），并且这种激活可能具有神经保护作用。
相反地，丢失NAD 导致NAD依赖酶的衰减。其中，蛋白去乙酰化酶sirtuin家族尤其重要。sirtuins在很多物种中处于调节衰老速率的中心位置并且在许多哺乳动物中sirtuins可以促进DNA修复。例如，SIRT1通过XRCC1激活碱基切除修复，通过XPA激活核苷酸切除修复，通过Ku70和WRN解螺旋酶激活双链损伤修复；SIRT3激活ATRIP并且促进双链损伤修复；SIRT3激活线粒体中的碱基切除修复酶OGG1；SIRT6促进碱基切除修复和通过激活PARP1促进双链DNA修复；SIRT7通过作用于组蛋白3的第18位赖氨酸的乙酰化促进非同源末端连接。因此，NAD 对基因组稳定性的影响可能与sirtuins介导的对寿命和健康寿命的效应有关。
改变NAD 和NADH的比值导致丙酮酸到乳酸的分流和丢失代谢小分子乙酰辅酶A。通过生酮饮食产生的酮可作为乙酰辅酶A的供体并且对于早衰治疗是有效的，也可以缓解正常的脑衰老。代谢物β-羟基丁酸酯除了可作为燃料来源，也可以通过抑制组蛋白去乙酰化酶和减弱神经退行性疾病的衰老相关特征来改变表观遗传表型。
另一种干预是通过酶的级联反应来应答代谢改变。伴随着DNA损伤而出现的能量不足会导致补偿性的AMP活化的蛋白激酶（AMPK）能量传感器的激活。有趣的是，从酵母到灵长类，减少热量摄入会激活AMPK从而增加寿命。在药理学上，AICAR化合物可以激活AMPK，进而改善衰老相关的神经退行性疾病和心血管疾病模型中的症状，这些疾病都与DNA损伤积累有关。
DNA损伤也导致线粒体功能的改变，如线粒体数量和膜电位的增加，这可以作为对能源消耗增加的补偿反应。增加的膜电位通过线粒体自噬抑制线粒体降解并导致损伤的线粒体积累。因此，通过抑制mTOR促进自噬减少了线粒体膜电位并且减轻了在早衰过程中的线粒体失调。此外，在DNA损伤中蛋白质稳态失衡，因此我们推测，自噬的激活，如利用雷帕霉素抑制mTOR也可以有效的改善蛋白质稳态。
如果细胞稳态在DNA损伤后不能被补救，最终细胞将会进入衰老状态。senolytics将会特异性靶向衰老细胞并且使之趋向凋亡，但不会杀死非衰老细胞。最近研发的senolytics如ABT263、fisetin和多肽类似物FOXO4-DRI减缓了多种衰老特征。就ABT263而言，在经过全身辐射的小鼠和衰老小鼠中，它可以清除衰老细胞而使造血干细胞（HSCs）和衰老的肌肉干细胞（MuSCs）重生。Fisetin通过一种细胞类型特异性的方式延缓衰老，从而在正常衰老小鼠中改善了健康状态并延长了寿命。最后，在加速衰老的小鼠模型（XpdTTD/TTD）中，FOXO4-DRI显著的改善了毛发丢失、身体素质和肾功能。
【结束语】
基因组不稳定性在衰老过程中起着重要作用，因此保护我们的衰老基因组的稳定性对于健康衰老至关重要。开发靶向衰老的干预措施的一个主要问题是试验时间长且难以确定阳性结果（请参阅下文：悬而未决的问题）。早衰疾病也许可以代表一组值得研究的疾病，用于测试衰老干预措施，并以更低的成本和更短的时间确定结果。在这里，诸如雷帕霉素、饮食干预、sirtuin活化物、二甲双胍、NAD前体物和senolytics等治疗措施可以在DNA修复障碍中得到更严格的测试。大量的治疗方法正在被发掘，它们可能直接或间接地减少DNA损伤，而全球范围内正在进行的大量研究无疑将最终瞄准这一目标以造福人类。总而言之，未来是光明的。
悬而未决的问题：
我们如何将生物化学与临床表型联系起来呢？目前有关DNA修复过程中的生物化学认知，大多是是对DNA修复过程中修复的是何种化学修饰以及何种酶参与的详尽的机械理解。然而，在大多数情况下，我们对不同途径发生的突变为什么会造成如此种类不一的表型还完全不清楚。为了开发多种类型的干预，我们需要广泛的生物化学与临床结果相联系的知识，同时应该对此进行更多的研究。
我们可以利用一些表现出早衰特征的疾病来作为研究人类衰老的模型吗？干预衰老研究的一个障碍是，在当前FDA（Food and Drug Administration，食品药品监督管理局）环境下，针对衰老本身的治疗并不是临床试验的主要结果。在这里，针对单基因突变的DNA修复疾病的治疗不仅是为了改善特定的病人群体，也是为了缓解多种年龄相关的疾病。
小分子的DNA修复刺激物可以延缓衰老吗？在模式生物上进行DNA修复的刺激而延长寿命的发现将会成为支持DNA损伤和修复在衰老中发挥作用的终极证据。如果这种效应取决于特定的DNA修复途径，那么其将会更令人信服。
减弱DNA修复的效力可以解释衰老表型的变异性吗？尽管有证据表明DNA修复能力随着年龄下降，但目前尚不清楚它是否具有组织特异性或这种修复能力的下降是否与某些年龄相关表型有联系。这是一个特别重要的问题，因为我们需要在临床试验中为小分子DNA修复刺激因子定义评估标准。

原文：Petr, A. et al. Protecting the Aging Genome. Trends in Cell Biology (2020). doi: 10.1016/j.tcb.2019.12.001.
来源：老顽童说

1980-2020

原标题：《【学术前沿】衰老跷跷板——DNA损伤与修复》