你以为的抗抑郁药，其实都是安慰剂？

“我有抑郁症，所以就去死一死，没什么重要的原因，大家不必在意我的离开。拜拜啦。”这是微博网友“走饭”十年前写下的最后一条微博，之后她选择以自杀的方式离开这个世界。
根据世界卫生组织2021年发布的数据，全球大约有2.8亿人患有抑郁症，其中约1/5的人会以自杀的方式结束生命。据《健康时报》报道，中国的抑郁症患者已接近5000万。新冠疫情带来的居家隔离和失业等问题，可能会让这一数字继续攀升。

抑郁症的发病机制目前仍不清楚，可能与遗传、过往经历、社会环境等因素有关。从生理角度上看，医学界普遍认为抑郁症与人体内5-羟色胺、去甲肾上腺素、多巴胺、γ-氨基丁酸等化学物质的水平或活性有关。
药物是目前治疗抑郁症的主要手段，目前临床上的抗抑郁药物针对的也是以上几种化学物质。常见的抗抑郁药氟西汀、舍曲林、帕罗西汀、西普肽兰均属于选择性5-羟色胺再摄取抑制剂，可以抑制突触前膜对5-羟色胺的摄取和吸收，提高该物质在突触间隙中的浓度，增强突触间的神经递质传导作用。文法拉辛、米氮平可抑制5-羟色胺和去甲肾上腺素的再摄取，安非他酮则可抑制去甲肾上腺素和多巴胺的再摄取。
然而，今年7月发表于《自然》（Nature）子刊《分子精神病学》（Molecular Psychiatry）的一篇综述，对这些抗抑郁药的作用机制提出了质疑。该文综合分析了过往数十年相关研究，指出没有明确证据表明，血清素（即5-羟色胺）水平或活性与导致抑郁症相关，甚至抑郁症不太可能是由人体内化学失衡引起的。
综述似乎指向这样一个结论：目前临床上常用的抗抑郁药都是安慰剂。

图源：参考文献[1]

提出质疑的综述说了什么？

这篇综述纳入了截至2020年10月，血清素与抑郁症研究领域已发表的最重要研究，涉及数万名参与者。这些研究分析了抑郁症与血清素及其代谢物、血清素受体和转运蛋白、合成血清素所需氨基酸，以及血清素有关基因的相关性。
血清素存在于血液、血浆、尿液和脑脊液中，但会迅速代谢为5-羟基吲哚乙酸 (5-HIAA)，难以直接检测。另一方面，通过腰椎穿刺收集脑脊液是有创的，且具有一定风险，因此针对血清素与抑郁症直接联系的大规模研究较少。针对共21项相关研究的综合分析表明，抑郁症与血清素、5-羟基吲哚乙酸的水平均无关。
血清素水平与其受体有关，受体会“占用”血清素，导致突触前膜释放的血清素减少。如果抑郁症与血清素活性降低有关，则预计患者体内的血清素受体水平较高。但综合分析表明，抑郁症患者体内的血清素受体水平与普通人没有显著差异。甚至有研究发现，抑郁症患者的血清素受体水平低于普通人。
血清素转运蛋白的作用与血清素受体类似，会将血清素转运出突触，降低突触中血清素的浓度。综合分析表明，抑郁症患者体内的血清素转运蛋白水平也与普通人没有显著差异。

色氨酸是合成血清素所必需的氨基酸，色氨酸耗竭实验通常会让健康受试者饮用一种不含色氨酸的氨基酸饮料，5-7小时后受试者会出现可逆的血清素水平降低。针对最近8项色氨酸耗竭实验的综合分析表明，色氨酸耗竭对情绪没有影响。
抑郁症也被认为与血清素转运蛋白基因有关，但涉及数万名参与者的大型研究表明，抑郁症患者与健康对照组在该基因上没有差异。
有研究发现，血清素转运蛋白基因的类型和压力事件与患抑郁症的几率有关——该基因的短型变体在人遇有压力时会因引发抑郁症。但更大规模、更全面的研究推翻了这一结论。
抑郁症与血清素相关的观点，被这篇综述从各个角度一一击破。

抗抑郁药真的没用吗？

综述作者甚至发现，服用抗抑郁药的人血清素水平更低。他们认为，这可能意味着某些抗抑郁药带来的短期血清素增加会导致大脑发生代偿性变化，从长远上看，抗抑郁药可能对抑郁症产生相反的效果。
“我们的观点是，不应告知患者抑郁症是由低血清素或化学失衡引起的，不应引导他们相信，抗抑郁药通过解决这些未被证实的异常发挥作用。”综述作者、英国伦敦大学学院精神病学系教授Joanna Moncrieff说。
但这是否意味着，目前临床上常用的抗抑郁药，尤其是舍曲林、帕罗西汀等选择性5-羟色胺再摄取抑制剂是无效的？抗抑郁药难道真的只是安慰剂吗？

对此，美国亚利桑那州立大学心理学博士Alexander Danvers认为，这篇综述并不是停用抗抑郁药的理由，因为抗抑郁药的作用机制可能比现有研究发现的更加复杂，血清素对抑郁症的影响可能涉及其他系统和化学反应。
抗抑郁药物通常需要服用两周才开始发挥作用，这提出了另一种可能——通过改变神经可塑性发挥作用。2017年5月发表于《柳叶刀-精神病学》的一项研究指出，有证据表明，选择性5-羟色胺再摄取抑制剂可能会增加神经可塑性，减少压力对神经可塑性的有害影响。[3] [4]
虽然综述对抗抑郁药的作用机制提出了质疑，但其疗效仍然不可否定。2018年4月发表于《柳叶刀》的一项综合分析表明，在涵盖11.6万名参与者的522项抗抑郁药对照实验中，所有抗抑郁药都展示出了比安慰剂更好的疗效。[5]
实际上，和抗抑郁药一样，目前临床在用的许多药物作用机制都尚不明确，其中包括大名鼎鼎的二甲双胍、黄连素和阿司匹林。各国制定的药物上市标准也不要求明确药理，只要通过三期临床试验，证明安全性和疗效即可申请上市。
综述作者也警告说，任何考虑停止抗抑郁药的人都应该寻求健康专业人士的建议，因为停药后可能会出现不良反应。此外，他们也在研究如何以最好的方式逐渐减量、停用抗抑郁药。
而针对综述中发现的“长期服用抗抑郁药导致血清素水平降低”现象，科学家们已经在研究药效与时间尺度的关系，以求研发出疗效更佳的抗抑郁药物。
参考文献
[1]https://www.nature.com/articles/s41380-022-01661-0#Abs1
[2]https://medicalxpress.com/news/2022-07-evidence-depression-serotonin-comprehensive.html
[3]https://www.psychologytoday.com/us/blog/how-do-you-know/202207/serotonin-imbalance-found-not-be-linked-depression
[4]https://www.thelancet.com/journals/lanpsy/article/PIIS2215-0366(17)30015-9/fulltext
[5]https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(17)32802-7/fulltext
（黄思宇）