科学家正在利用人工智能来构思人工酶

我最喜欢的童年夏日记忆之一是被萤火虫包围。夕阳西下，它们闪闪发光的光芒会像精致的童话灯一样照亮后院。生物可以产生光的事实感觉就像魔法一样。
但这不是魔法。是酵素。
酶是生命的催化剂。它们驱动我们新陈代谢的每一步，为植物的光合作用提供动力，推动病毒复制——并在某些生物体中触发生物发光，使它们像钻石一样闪耀。
与有助于加速化学反应但通常需要高温、高压或两者兼而有之的人造催化剂不同，酶非常温和。在概念上与用于烘焙的酵母相似，酶在维持生命的温度下工作。你需要做的就是给他们一个基质和工作条件——例如面粉和水——他们就会施展魔法。
这也是酶非常有价值的部分原因。从酿造啤酒到制造药物和分解污染物，酶是大自然的专家化学家。
如果我们能超越自然呢？
本周，《自然》杂志上的一项新研究利用人工智能从头开始设计酶。利用深度学习，华盛顿大学的David Baker博士的团队设计了一种新酶，模仿萤火虫在培养皿中的人体细胞内发出光的能力。总体而言，人工智能“幻觉”了7，500多种有前途的酶，这些酶经过进一步的实验测试和优化。由此产生的光线足够明亮，可以用肉眼看到。
与天然酶相比，这种新酶非常有效，只需要一点点底物就可以照亮黑暗。它也是高度特异性的，这意味着酶只偏爱一种底物。换句话说，该策略可以设计多种酶，每种酶在自然界中从未见过，以同时执行多项工作。例如，它们可以触发多色生物发光，如迪斯科球，用于对细胞内的不同生化途径进行成像。有一天，工程酶还可以“双击”药物，例如，诊断病情并同时测试治疗方法。
“生物体是杰出的化学家。它们不依赖有毒化合物或极端高温，而是使用酶在温和的条件下分解或建立所需的任何东西。新的酶可以使可再生化学品和生物燃料触手可及，“贝克说。

蛋白质设计

在它们的核心，酶只是蛋白质。这对人工智能来说是个好消息。
早在 2021 年，贝克实验室就开发了一种算法，仅根据氨基酸序列即可准确预测蛋白质结构。接下来，该团队使用trRosetta确定了蛋白质中的功能位点，trRosetta是一个人工智能架构师，可以想象然后磨练药物，蛋白质或抗体可以抓住的热点 - 为人类无法想象的药物铺平道路。
那么，为什么不使用相同的策略来设计酶并从根本上重新连接自然界的生物化学呢？

酶 2.0

该团队专注于荧光素酶作为他们的第一个靶标 - 使萤火虫闪闪发光的酶。
这不是为了童年的怀旧：荧光素酶广泛用于生物学研究。使用合适的伴侣基板，发光光子无需外部光源即可在黑暗中发光，使科学家能够直接窥视细胞的内部工作原理。到目前为止，科学家们只鉴定了几种类型的这些有价值的酶，其中许多不适合哺乳动物细胞。这使得这种酶成为人工智能驱动设计的完美候选者，该团队说。
他们带着几个目标出发。第一，新的发光酶在较高温度下应该很小且稳定。第二，它需要与细胞很好地配合：当编码为DNA字母并传递到活的人类细胞中时，它可以劫持细胞的内部蛋白质制造工厂并折叠成精确的3D结构，而不会对其宿主造成压力或损害。第三，候选酶必须具有选择性，使其底物发光。
选择基材很容易：该团队专注于两种已经可用于成像的化学物质。两者都属于一个被称为“荧光素”的家族，但它们的确切化学结构不同。
然后他们遇到了问题。训练AI的一个关键因素是大量数据。以前的大多数研究都使用开源数据库（如蛋白质数据库）来筛选可能的蛋白质支架 - 构成蛋白质的骨架。然而，他们选择的第一个荧光素DTZ（二苯基特拉嗪）几乎没有条目。更糟糕的是，它们序列的变化导致它们发光能力的不可预测的结果。
作为一种解决方法，该团队生成了自己的蛋白质支架数据库。他们选择的骨架始于一种被称为NTF2（核转运因子2）的替代蛋白。这是一个疯狂的赌注：NTF2与生物发光无关，但包含多个大小和结构的口袋，可以与DTZ结合并可能发光。
采用策略奏效了。通过一种称为“全家族幻觉”的方法，该团队使用深度学习来幻觉超过两千种基于NTF2样蛋白质骨架的潜在酶结构。然后，该算法优化了结合口袋的核心区域，同时允许在蛋白质更灵活的区域中发挥创造力。
最后，AI产生了1，600多个蛋白质支架的幻觉，每个支架都比原来的NTF2蛋白质更适合DTZ。接下来，在RosettaDesign（一套用于蛋白质设计的AI和其他计算工具）的帮助下，该团队进一步筛选了DTZ的活性位点，同时保持支架稳定。总体而言，有超过7，600项设计被选中进行筛选。在媒人的梦中（也是研究生的噩梦），这些设计被编码成DNA序列并插入细菌中以测试它们的酶强度。
一位获胜者统治。它被称为LuxSit（来自拉丁语，意为“让光存在”），它结构紧凑 - 比任何已知的荧光素酶都小 - 并且非常稳定，在95摄氏度（203华氏度）下保持完整的结构。它起作用了：当给定其基板DTZ时，测试设备会发光。

设计酶的竞赛

有了LuxSit，团队接下来开始优化其能力。专注于它的结合口袋，他们生成了一个突变体库，其中每个氨基酸一次一个突变，看看这些“字母”变化是否影响其性能。
剧透：他们做到了。筛选最活跃的酶，研究小组发现了LuxSit-i，与LuxSit相比，它每秒向同一区域泵出100多个光子。这种新酶也战胜了天然荧光素酶，比来自海三色堇的天然荧光素酶多照亮细胞40% - 一种在佛罗里达州温暖海岸的发光海滩上发光的物种。
与天然对应物相比，LuxSit-i还具有靶向其底物分子DTZ的“精致”能力，其选择性是另一种底物的50倍。这意味着这种酶与其他荧光素酶配合得很好，使研究人员能够同时监测细胞内的多个事件。在概念验证中，研究小组证明了这一点，使用LuxSit-i和另一种荧光素酶跟踪参与代谢，癌症和免疫系统功能的两种关键细胞途径。每种酶都抓住它们的底物，发出不同颜色的光。
总体而言，该研究进一步说明了人工智能在改变现有生化过程方面的力量，并可能设计合成生命。它不是第一个寻找具有额外或更有效能力的酶的人。早在2018年，普林斯顿大学的一个团队就通过一次实验突变每个“热点”氨基酸来设计一种新的酶——这是一个乏味的，但有益的尝试。快进和深度学习是，咳咳，催化整个设计过程。
“这一突破意味着原则上可以设计用于几乎任何化学反应的定制酶，”研究作者Andy Hsien-Wei Yeh博士说。