WHO预认证（Prequalification，PQ）流程及法规要求

前言
2001年，联合国启动的一项行动计划，基于发展中国家医药监管体系不完善，药品审评、监管能力薄弱，WHO根据公众急需用药情况，发出药品清单（EOI清单），受邀进入清单药品的持有人可提交产品研究申报资料，WHO专家组对申报资料进行审评、现场核查及上市后供货稳定性、商业批产品持续质量保障水平评估，确保药品安全、有效及质量可控，通过审评的品种即为通过PQ预认证（Prequalification）。后续，经联合国采购供应商及目标市场准入后，上市销售。
参与PQ认证的优势在于，一来可成为联合国采购供应商；二来WHO一次性审评，可在多个发展中国家上市，提高上市效率；三来参与PQ预认证，可得到专家顾问协助，快速提升企业体系达到国际水平，更好的服务发展中国家患者。
流程Procedure for prequalification of pharmaceutical products--WHO Technical Report Series, No. 961, 2011，Annex 10

01“ EOI”--清单
WHO临床专家确定，对于临床急需产品形成FPP受邀清单，即EOI（Expression of Interest for Product Evaluation），并进行不断更新，通常EOI中所含的每种产品都已列入世界卫生组织基本药物目录或世界卫生组织儿童基本药物目录/或世界卫生组织治疗或其他相关指南，治疗领域如下：

感兴趣的小伙伴，可通过链接查看具体品种https://extranet.who.int/pqweb/medicines/products-eligible-prequalification

02注册路径确定
两种注册路径：完全审评（Full Assessment）和简略审评(Abbreviated assessment)。① Full assessment – multisource (generic) FPPs完全审评针对仿制药，需提交安全性、有效性和质量数据和信息, 需进行现场检查（研制现场及生产现场）。② Abbreviated assessment- SRAapproved multisource (generic) or innovator FPPs简略审评针对已经被SRA采用严格标准批准的仿制药或创新药。待预认证产品已经在SRA国家获批，申请人与WHO分享SRA审评报告及核查报告等资料，WHO将不会对参考SRA批准所依据的数据进行评估。然而，世界卫生组织可要求提供参与资格预审产品相关的人群、环境或地区使用该产品有关的额外数据。
如有必要，将在世界卫生组织公共评估报告中列入这些补充信息。SRA批准的产品信息不会更改。这将大大缩短审评时间。
SRA是指WHO所认可的发达国家药监部门批准的药品，WHO将这些部门称为Stringent Regulatory Authority（SRA），详见链接：https://www.who.int/initiatives/who-listed-authority-reg-authorities/SRAs
03申报资料/材料(Full assessment)
申报材料由三部分组成，如下：① CTD格式产品PD文件（Product Dossier in Common Technical Document format, 简称PD Dossier）demonstrating the bioequivalence of the FPPdemonstrating the quality of the API(s)demonstrating the quality of the FPPdemonstrating adherence to WHO Good Manufacturing Practices.Additionally, if a contract research organization (CRO) performed a related study, inspection of that CRO with respect to the particular study, may also be necessary.② 工厂主文件（Site Master File，SMF）-用于现场核查③ 样品（product sample）-1）用于产品检验 2）拍照挂网公示说明：
每一个模块具有相关的指导原则，感兴趣的小伙伴，可去官网搜索。
04申报
① PRE-SUBMISSION MEETINGS可以与WHO就产品质量和BE方面重要的问题进行探讨，有助于完整性审查及加快后续审评进展。感兴趣打开如下链接，具体了解：https://extranet.who.int/pqweb/sites/default/files/documents/note_pre-submission_meetings.pdf② 提交形式
（1）CTD资料电子版，平台提交，例如“WeTransfer 平台”（2）DVD提交通常采用“（1）”递交方式。WHO对申报资料进行形式审查，如果发现文件缺失，会通知申请者在规定时间内补齐，否则退回申请；如果文件齐全，WHO会发出信函告知文件参考号（dossier reference number），相当于受理号，通常0.5个月会收到缴费通知。
05审评（文件审核及现场检查）
① 文件审核（1）在文件审核过程中，针对WHO提出的缺陷，申请人应在规定时限内递交整改资料，在收到申请人答复前，处于中止审评的状态，直至申请人答复后启动审评。通常世卫 每两个月进行为期1周的集中审评一次。（2）审评状态可查询：（3）加速审评途径（collaborative procedure）--Prequalified FPPsFPP已完成WHO-Prequalified，在申请目标国家上市时，需经过目标国家NMRAs（ national medicines regulatory authorities ）批准，可申请加速审评程序--SRAsFPP已在SRA国家审批，申请WHO预认证，可申请加速审评程序。② 现场检查（1）Manufacture site：PQ文件受理后6个月内启动现场检查，在现场检查前1-2个月发布现场检查的通知。
核查后，30天内形成检查报告提供申请人; 申请人30天内提交CAPA措施文件（通常不超过两次）；根据CAPA文件充分性，决定是否开展二次核查：需要二次核查在6个月内完成，如不符合要求，决定核查不通过；不需要二次核查，在后续常规检查中确认CAPA措施落实情况。（2）CRO :PQ文件受理后6个月内启动现场检查，在现场检查前1-2个月发布现场检查的通知。核查后，30天内形成检查报告提供申请人;申请人30天内提交CAPA措施文件（不超过两次）, 根据CAPA文件充分性，决定是否通过核查。如结论为CRO不合规，会牵涉到所有在这个基地进行的试验，提示在选择CRO时要了解过往试验核查情况。（3）免核查如果NMRAs (national medicines regulatory authorities )在过去两年内已开展相关核查，结果显示合规性良好。
通过过往核查文件审核替代现场核查。注意：首次申报，一定会来现场核查的，由于疫情影响，核查的时间无法保证，只能提前积极沟通，尽量提早准备。
06审批
① 发放批准证明性文件② WHO官网会发布纳入pre-qualified pharmaceutical product清单中。官网可查询。③ WHO官网发布审评报告（ WHOPAR ）--SPC、Label及PIL等信息④ WHO官网发布核查报告（WHOPIRs）
07预认证维护
① 变更（variations）WHO指南根据变更对产品的质量、安全性和/或有效性的潜在影响，将变更划分为告知(年报AN及立即告知IN)、微小变更(Vmin)和重大变更(Vmaj)。若变更情形没有在指南中描述，则应视为重大变更，需联系WHO以澄清如何提交所需文件。每年提交一次年度报告。相关指导原则：Guidelines on variations to a prequalified product (2013)--WHO Technical Report Series, No. 981, Annex 3.② 再认证仅针对完全评价路径的仿制FPP，周期性进行再认证。每5年进行再注册，企业自己提前准备资料再注册；如过期，WHO会邮件通知提醒企业③ 场地再检查预认证之后，再检查周期一般为3-5年，除非WHO认为有需要更早的进行再检查。
口服固体剂型如片剂，一般2-3年；注射剂，一般1.5年。也要结合产地核查情况，基于风险确定检查频次。
08收费情况
对于完整性评估，收费分别注册审评费、场地维护年费及变更审评费。如下：

08 总结
以上是PQ预认证的大致流程和相关的法规要求。最后，WHO 的PQ预认证参考欧美标准、生产GMP体系，当WHO现场法规指南无法指导实际问题时，可参考FDA及EDQM相关体系文件。
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