气体疗法前景可期：吸入一氧化氮（iNO）未来预计会应用更多适应症领域｜高特佳Insights

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作者：高特佳投资研究部 陈彦杰

01
什么是一氧化氮(NO)气体治疗
一、气体信号分子
生命体系中存在各种各样的气体分子，这些气体分子在体内扮演着重要角色。其中，NO、CO和H2S是目前已经被广泛认可的三大气体信号分子，具有传导信号通路的功能。这些气体作为微量元素存在于人体中，并在各种信号通路中充当信号分子，而且它们的副产物几乎没有副作用，这使气体治疗已成为一种安全有效的临床应用选择。
一氧化氮(NO)在常温下为气体，具有脂溶性是使它在人体内成为信使分子的可能因素之一。它不需要任何中介机制就可快速扩散通过生物膜，将一个细胞产生的信息传递到它周围的细胞中；具有多种生物功能的特点在于它是自由基，极易参与传递电子反应，加入机体的氧化还原反应；分子的配位性又使它与血红素铁和非血红素铁具有很高的亲合力，以取代O2和CO2的位置；血红蛋白-NO可以失去它附近的碱基而变成自由的原血红素-NO，这就意味着自由的碱基可以自由地参与催化反应，自由的蛋白质可以自由地改变构象，自由的血红素可以自由地从蛋白中扩散出去，这些过程在鸟苷酸环化酶的活化过程中起重要作用。NO的生物学作用和其作用机制研究提示着无机分子在医学领域中研究的前景。
1998年诺贝尔生理医学奖授予Robert F. Furchgott、Louis J. Ignarro和Ferid Murad这三名美国科学家，表彰他们在发现NO是心血管系统的信号分子方面做出的贡献，自此气体疗法逐渐开始兴起。
二、NO疗法
NO在使用了一个多世纪后才被发现是一种内源性的，具有重要生理功能的小分子物质，而且是心血管特效药。主要功能包括：增加血管舒张，防止血小板粘附，促进伤口愈合和血管生成，可以通过巨噬细胞和鼻腔上皮细胞释放作为一种有效的抗菌剂。
1、在神经系统中，血管内皮细胞能经常释放NO，NO通过激活血管平滑肌内可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）合成cGMP，使游离的钙离子浓度下降，从而使血管舒张，通过调节血管的张力来调节血压和血流。
2、在消化系统中，NO作为内源性舒血管物质可调节胃、小肠粘膜的血流量，维持粘膜血管的完整性，外源性NO可减轻酒精诱发的出血性胃粘膜损伤。
3、在呼吸系统中，NO是人类气道系统唯一具有扩张性神经作用的非肾上腺能、非胆碱能神经介质。近年认为支气管哮喘是一种炎症，由于炎症造成氧自由基增加，消耗NO，使支气管平滑肌舒张受限，引起气道痉挛而哮喘发作。
4、在免疫系统中，NO是免疫系统对付细菌、病毒、肿瘤细胞等病原体的有效武器。研究表明，当体内内毒素或T细胞激活巨噬细胞和多形核白细胞时，能产生大量的iNOS和O2，同时吞噬细胞呼吸爆发产生大量的O ，NO与其快速反应生成ONOO，能杀死多种病原体而保护机体。
NO吸入疗法是20世纪90年代才逐渐发展起来的治疗肺动脉高压一种新技术，国内尚缺乏系统的临床研究。NO作为一种信号分子，有助于扩张动脉和加快氧气输送到细胞。当内皮要向肌肉发出放松指令以促进血液流通时，它就会产生一些NO分子，这些分子能很容易地穿过细胞膜。血管周围的平滑肌细胞接收信号后舒张，使血管扩张。因为吸入发挥作用只局限于肺部，会迅速被氧气氧化失去作用，这让NO吸入的安全性非常高。同时也被证明可以提供神经保护以及减少脑损伤。
目前，临床吸入NO疗法已被学术界充分肯定，广泛用于急性呼吸窘迫综合征、肺动脉高压、急性肺炎、肺水肿、肺心病、支气管哮喘、吸入性肺损伤等危重急症，特别是临床常规机械通气（CMV）效果不好的呼吸衰竭病人吸入NO后可迅速改善症状，为后续抢救赢得宝贵时间。
根据不同产品类型，NO治疗系统细分为便携式系统、固定式系统；根据不同下游应用场景，分为医院、家庭护理和其他。

02
NO可适用于哪些疾病的治疗
一、新生儿持续性肺动脉高压（PPHN）
PPHN是一种综合征，其特征是肺血管阻力（PVR）持续升高并伴有严重低氧血症，这是由于无氧血液经肺动脉导管未闭（PDA）和卵圆孔未闭（PFO）从右向左分流所致。PPHN可见于许多心肺疾病，发病率为每1000例活产儿0.4至6.8例，晚期早产儿每1000例活产儿5.4例。据报道，患有PPHN的所有新生儿的死亡率分别为7.6%和10.7%。幸存的PPHN婴儿的长期发病风险增加，包括大约25%的人在2年内会出现神经发育障碍。
NO是血管内皮细胞合成和分泌的血管内皮性舒张因子（EDRF），可以选择性地作用于肺循环，激活细胞内可溶性鸟苷酸环化酶，使大量三磷酸鸟苷转化为环磷酸鸟苷，促进钙离子外流，使血管平滑肌舒张，降低肺动脉压和肺血管阻力，进而减少肺内、外分流，改善通气血流比值，快速纠正低氧血症。
目前对于新生儿的肺动脉高压没有好的治疗手段，NO是治疗新生儿肺动脉高压的一线用药。但由于此类吸入机受限于钢瓶和仪器不够便捷精密化，iNO治疗没有被广泛适应。相关研究证实低浓度短期NO吸入疗法治疗肺血管痉挛所致持续肺动脉高压有显著疗效，且未见明显副作用。
二、肺动脉高压（PAH）
肺动脉高压是一种罕见的心肺血管疾病，被称作“心血管里的癌症”，特发性及遗传性PAH患者在经过常规治疗后，5年生存率仅为20.8%。尽管有靶向药物获批，但仍有约80%患者处于没有任何治疗方式的困境。目前药物治疗费用昂贵，预后差，单药治疗费用30~50万人民币/年，其他的非药物方法包括经房间隔造瘘术或肺移植等，同样存在死亡率高、供体缺乏等无法解决的难题。另外，肺高血压还增加了以下疾病的死亡风险，如特发性肺纤维化、慢性阻塞性肺疾病和慢性心力衰竭的风险，如无正确的治疗，很快会死于难以纠正的右心衰竭。欧洲资料显示成年人肺动脉高压的患病率最低估计15/100万人。
成人肺动脉高压吸入NO能扩张肺动脉，而且不影响其他组织的血管张力，同时大大降低了手术中使用体外循环系统引起的炎症和并发反应。
三、肺纤维化
肺部纤维化是慢性疾病，是肺部损伤时肺部分泌胶原蛋白进行修补就会造成纤维细胞大量增加，慢慢就会形成肺纤维化。患者会有呼吸困难，咳嗽，胸闷气短的症状，对于肺部纤维化，要积极的进行治疗并控制病情的发展，如果不及时控制会使病情加重。保守估计，我国目前特发性肺纤维化患病人数在50万左右，且病例还在持续增加。这种疾病在老年人当中更为常见，发病率男性略高于女性，其自然病程变异很大，并且无法预测。特异性肺纤维化患者的5年生存率只有30%-50%。
四、慢性阻塞性肺疾病（COPD）
COPD在老年患者，特别是65岁以上人群中常见。COPD男性的全球总患病率为15.7％，女性为9.93%。美国患病率估计值为14%。全球每年约有300万人死于COPD，预计到2060年，每年可能有超过540万人死于COPD。中国有8.6%的成年人（近1亿人）患有该慢性肺病。
五、急性呼吸窘迫综合征（ARDS）
ARDS的发病率随患者年龄的增长而增加，15-19岁个体的发病率为16/10万人/年，75-84岁人群的发病率为306/10万人/年。根据这一数据推测，美国每年有大约19万例ARDS。
六、糖尿病足
足部是糖尿病这个多系统疾病的一个复杂的靶器官。糖尿病患者因周围神经病变与外周血管疾病合并过高的机械压力，可引起足部软组织及骨关节系统的破坏与畸形形成，进而引发一系列足部问题，从轻度的神经症状到严重的溃疡、感染、血管疾病、夏科氏关节病和神经病变性骨折。
全球有4.25亿人患有糖尿病且超过15%的患者伴有足部溃疡，每20秒钟就有一例糖尿病患者截肢；糖尿病足溃疡患者年死亡率高达11％，而截肢患者死亡率更高达22％；我国50岁以上的糖尿病患者，糖尿病足溃疡的发病率高达8.1%。糖尿病足溃疡花费巨大，约占整个糖尿病医疗费用的三分之一。糖尿病足溃疡是糖尿病患者致残、致死的主要原因之一，也是造成社会沉重负担的重大公共卫生问题。近日研究显示，NO释放新技术可能将糖尿病患者足部溃疡的愈合时间从150天缩短到21天。
七、COVID-19
严重的肺衰竭-急性呼吸窘迫综合征是导致COVID-19死亡的主要原因。NO吸入疗法通过面罩或呼吸机吸入NO至肺组织，从而扩张肺部血管，降低肺血管阻力，改善肺部区域的血液流动，来增加氧合，改善通气量；同时NO还有抗病毒作用，可以杀死和抑制肺内生长和扩散的冠状病毒（这是在2002年至2003年爆发的严重急性呼吸系统综合症（SARS）期间的研究结果。）
2020年3月20日，Bellerophon获得FDA的批准，将NO吸入疗法用于治疗COVID-19；一周后，VERO Biotech也同样获得FDA的批准，以NO吸入疗法治疗COVID-19。

2020年，妇产科权威杂志Obstetrics and Gynecology上发表了一篇研究文章，研究人员对符合严重或重症COVID-19标准的孕妇通过口罩每天两次给予大剂量（160-200 ppm）NO治疗。研究显示，吸入160–200 ppm的一氧化氮作为治疗，使用方便，患者耐受性良好，并对患有缺氧性呼吸衰竭的COVID-19孕妇有益。
八、肿瘤
近年来研究发现NO在肿瘤治疗中亦能发挥重要作用，高浓度NO不仅可以通过诱导细胞凋亡抑制肿瘤细胞增殖，还对多种肿瘤治疗具有增敏作用。
九、外科手术
NO也能用于心脏外科手术，作为预防肺组织僵硬。肺移植是终末期肺疾病患者的唯一有效治疗手段，但术后并发症复杂，患者术后长期生存率仍低于其他实体器官移植。一氧化氮具有舒张肺血管和局部抗炎作用，iNO用于肺移植手术患者可降低肺血管阻力和改善氧合，进而改善同种异体移植肺的功能。
原发性移植物功能障碍（PGD）作为肺移植后常见的并发症之一，被定义为肺移植后72 h内发生的肺部浸润和低氧血症，与患者术后死亡率密切相关，3级PGD为其最严重的形式，iNO已被证实可降低肺移植术后3级PGD的发生率。iNO目前尚未被FDA批准，但国际指南支持其在肺移植术中的应用。
在一项来自世界范围内74个肺移植中心的调查研究中发现，最主要的吸入型肺血管扩张药（iPVD）是iNO，有54个（73%）中心在使用，其次是9个（12%）中心在使用的雾化或吸入型依前列醇（iEPO）。鉴于iNO价格高昂，在一些美国的大型医院，使用iNO的成本，每年已超出了数百万美元，是iEPO的7倍。因此，节省成本的iNO的替代方案是未来的方向。
十、介入性医疗器械的感染和血栓
随着各种微创和介入治疗变成常规治疗，发生感染和血栓的问题值得关注。介入材料留置在血管内来回移动会增加机械摩擦，损伤血管内皮，使血小板凝集在导管尖端和受损部位，易发生血栓堵塞。研究发现，留置超过72-96h，易发生静脉炎等导管相关性血原感染。比如植入物相关的乳房重造和丰乳手术的感染率在1%-35%，长期感染可造成植入物相关的渐变性大细胞淋巴瘤。
目前应对的方式都是抗菌涂层，而常见的都是抗生素或银离子材料，但效果不佳或重金属沉积副反应明显。需要新型的高分子抗菌材料来解决此类难题。
NO可以杀死感染细胞的微生物，通过机体微环境的调节和促生长因子的作用促进伤口愈合。NO的供体作为高分子材料是一种非常卓越的新型抗菌涂层材料，以一种可控制和可持续的方式释放NO，不仅能够抑制血栓的形成，同时能够有效地对抗感染性细菌，减少细菌粘附，最大限度减少生物膜的形成。抗菌涂层可在几天至几个月内维持在一个理想的抗凝、抗菌效果，持久性好，且该技术灵活性高，可针对不同类型器械进行定制化，对涂层效果进行控制和调节。另外，NO是内源性的气体信号分子，安全性远胜于其他化工材料。可应用在多种介入、植入式医疗器械，包括导管、管材、填充物等。
十一、消费医疗
1、NO超声通鼻仪：利用内源性NO和外源性NO来缓解鼻窦和鼻腔堵塞。医学验证的声波频率刺激鼻窦释放更多NO，帮助血管壁平滑肌舒张，调节鼻粘膜血流，迅速带走炎性介质，杀伤鼻腔细菌、病毒等病原体，抑制鼻腔炎症反应，缓解鼻粘膜充血。
2、NO护垫芯片：选用内源性NO供体联合生物相容性的胶体通过黏附作用涂层至无纺布表面，该护垫芯片在使用过程中，通过接触一定温度/湿润环境可缓慢释放具有抗微生物作用的NO气体，从而维护微环境的清洁。
3、外用氮泵：精准缓释，局部分化型萃取，剂型更适合皮肤生理pH值的吸收，味道独特，功效显著，资深健身者的宠爱之选。
4、NO抗病毒喷雾：NO是符合生物相容性的内源性信号分子，不引起排斥反应，而且还原鼻腔局部的生理极限NO浓度，通过外源性的支持，可以在有效杀菌的基础上保持NO局部营养生长的NO长期效应，水气混合，也可保留传统深海水清洗鼻腔的功效。
5、NO电子烟：通过电子烟水爆珠的精密设计，外源性补充一氧化氮，可适当减少电子烟尼古丁含量，维持血管张力，提高免疫系统功能。
相信随着对NO的持续研究，未来预计会有更多适应症领域的应用。

03
NO即时发生技术
一、有罐VS无罐输送方式
传统储罐iNO输送方案：目前的NO吸入疗法都必须通过气体高压钢瓶存储、运输，使用极不便利；高浓度的NO长期存储容易产生副反应、毒副作用大；低发生效率和高提纯难度，限制了NO气体的临床使用；中国目前正在使用的工业级NO气体，也难以应用于非ICU的临床和产业化；钢瓶NO气体浓度很高，安全性也有隐患；NO存储和运输耗力耗成本，装置复杂。
关于NO的发生技术在过去不断从实验室走向产业化，大约从2015年开始，这个产业迎来了爆发性的参与，国际上陆续有了四家公司开始申请新型NO即时发生器，用来治疗相关疾病。
无罐便携式iNO输送方案：实时产生高纯度NO气体，替代现有NO钢瓶，带来了临床上简单便携和成本上的优势。
即时发生，传输一体：迭代革命性的技术，与传输系统连接在一起。
精准可控：配有高精度流量传感器，可以高速实时监控呼吸支路上流量变化，使得系统能够准确计算跟随的NO流量，从而达到NO以精准浓度到达肺部。
体积小巧，使用便携：约为电脑主机箱大小，便于医护人员轻松搬动。
成本可控：在美国吸入NO治疗PPHN约为14000美元，气源是NO气瓶，需要复杂的输送装置。一个微释控反应体相当于5个钢瓶，又减少了钢瓶运输、回收的安全风险和物流成本，性价比革命。

iNO无槽卡带盒 来源:VERO Biotech官网
二、NO发生技术
目前，NO发生技术的主要方法包括：
合成法：将氮与氧混合气体通过电弧，在4000摄氏度直接化合成一氧化氮；
催化氧化法：在钯或铂催化剂存在的条件下，氨在氧气或空气中燃烧生产气体一氧化氮，经精制、压缩等工序后，制得一氧化氮产品；
热解法：加热分解亚硝酸或亚硝酸盐，获得气体经精制，压缩等工序，即制得一氧化氮产品；
酸解法：亚硝酸钠与稀硫酸反应制取粗一氧化氮，再经碱洗、分离、精制、压缩，可制得99.5％的纯一氧化氮。
电解法：在电解槽反应器中加入铜粉末和质量浓度在30％以上的浓硝酸，充分反应生成NO气体和硝酸铜，将生成的部分NO气体用5wt-15wt％硝酸溶液吸收，反应生成高纯度的NO气体。
三、NO缓释控制技术
负载NO气体的材料是缓释技术的关键步骤，可以根据不同应用需求场景提供NO缓释材料，也可以根据使用需求实现NO气体的即时发生，来实现NO气体的缓释控制。S-亚硝基谷胱甘肽（GSNO）或S-亚硝基-N-乙酰青霉胺（SNAP）两种材料作为NO供体材料。GSNO是体内NO的主要承载体，NO与体内重要的抗氧化剂和自由基清除剂谷胱甘肽（GSH）相结合形成GSNO，可以起到储存NO的作用。
04
NO吸入治疗市场规模
2019年全球NO吸入治疗市场规模为60亿元，预计2026年将达到106亿元，年复合年增长率为8.33%。主要供应商是Mallinckrodt、Praxair和Air Liquide，2018年这三家的市场份额达92.33%。
一方面，新生儿的低氧性呼吸不全（HRF）和持续性肺高血压等婴儿疾病的盛行率上升，是市场主要推动要素之一。再加上慢性阻塞性肺病（COPD）及急性呼吸窘迫症候群（ARDS）的患者数增加，也推动市场成长。另一方面，审评审批政策、高昂的治疗费用、气体治疗的适应症局限，也限制NO吸入治疗市场成长。随着便携式NO发生器的研发上市，将逐步取代传统气体罐、降低治疗费用、提升治疗效果，同时相关平台型或消费类产品如NO抗菌涂层材料、NO超声仪，NO洗鼻液、NO功能性口罩等逐步研发上市，NO市场有望快速成长。

05
NO吸入治疗代表企业

1999年，全世界第一台钢瓶NO吸入机INOmax取得FDA认证，被批准用于治疗患有低氧性呼吸衰竭并伴随肺动脉高压的足月儿及34周以上的早产儿。
INOmax最初由Ikaria公司开发。2014年11月，李氏大药厂与Ikaria公司达成合作，在中国注册及商业化INOmax产品线。2017年吸入用NO被中国国家卫生部门纳入第二批鼓励研发的儿童用药清单。2020年2月，李氏大药厂（0950.HK）的吸入式NO上市申请被CDE以“罕见病和儿童用药品”纳入优先审评。在超过5000名低氧性呼吸衰竭伴肺动脉高压的足月和近足月新生儿患者中进行的临床试验结果显示，INOmax能降低患者死亡率或ECMO的使用率。2022年3月11日，李氏大药厂子公司兆科药业的吸入用NO（商品名INOmax）正式于国家药监局获批上市，用于治疗联合通气支持和其他适当的药物用于治疗新生儿的低氧性呼吸衰竭（HRF）且伴有临床或超声心动图证据显示的肺动脉高压，从而改善氧合功能，并降低对体外膜肺氧合（ECMO）的需要。
李氏大药厂的INOmax成为国内首个获批的吸入用气体制剂药品。
亚特兰大VERO Biotech研发了用于治疗PAH的NO便携发生器GENOSYL给药系统（GENOSYLDS）是FDA批准的第一个“无罐”iNO输送系统。GENOSYLDS改变了NO的传递和使用。Vero Biotech 是目前唯一获批的便携式NO发生器。获得专利的GENOSYL 输送系统技术能够在无罐的情况下处理吸入的一氧化氮。在激活时，NO被加热并转化为NO气体。NO与夹带的空气混合并通过抗氧化剂筒过滤，根据需要将气体转化为吸入的一氧化氮气体。
其他相关企业还包括Getinge AB、Merck Group、Halma、BOC Healthcare、Dan Hammer Health、EKU Elektronik GmbH、GeNO、International Biomedical、Novoteris、Nu-Med Plus、Beyond Air、Air Liquide、Vapotherm、KNOW Bio。
综上所述，iNO在多种适应症方面具有应用前景，并且可联合机械通气、PS、HFOV及ECMO等方式治疗。但iNO治疗最佳浓度暂未明确，总体而言，低浓度起保护作用，高浓度会加重组织损伤。因此，在实际应用中需严格控制并监测其浓度，防止蓄积而产生毒性。未来随着对iNO作用机制的研究不断深入，将会在临床应用上产生广阔空间。

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