血栓形成的悖论：确定冬眠熊和截瘫患者如何避免血栓

夏天，树林里的棕熊。版权所有：托比亚斯·佩佐尔德，慕尼黑路德维希-马克西米利安大学。学分：托比亚斯·佩佐尔德，慕尼黑路德维希-马克西米利安大学
冬眠中的熊以及截瘫的人在避免危险的血栓的同时几乎一动不动地躺着数月甚至数年。然而，在健康人群中，卧床不起总是伴随着血栓形成的风险——这是一个悖论，但仍然是每天都在发生。

这个矛盾现在已经由马克斯普朗克生物化学研究所所长Matthias Mann和慕尼黑LMU医院心脏病专家Tobias Petzold博士领导的国际研究小组进行了研究。他们发现了一种发生在棕熊和截瘫患者中的机制，可以防止血栓的形成。研究结果发表在《科学》杂志上。
这是许多家庭中常见的场景：祖母髋部骨折，卧床不起数周，并且面临静脉中形成血凝块的风险增加，血凝块通过循环系统并可能阻塞肺部静脉。不动确实是静脉血栓栓塞的主要危险因素之一，具有危及生命的后果。那么，为什么急性期以上的脊髓损伤患者不会面临同样增加的血栓形成风险呢？为什么棕熊在冬天几乎一动不动地睡了几个月，而不会冒这种情况的风险？
对于由Tobias Petzold博士领导的LMU医院的心血管专家来说，这项研究项目始于两次前往瑞典中部 - 一次在夏季，一次在冬季。在那里，来自瑞典厄勒布鲁大学医院的丹麦心脏病专家Ole Fröbert教授对棕熊种群进行了十多年的科学研究，他还向德国的同事提出了新的合作项目。
棕熊被镇静用于血液采样，配备了GPS发射器，可以跟踪它们的位置，然后立即被释放回野外。心脏病专家Petzold和他的同事在三到四个小时内在移动实验室中分析了样本。问题是棕熊的凝血系统在冬眠和夏季活动之间是否有不同。“但我们没有发现任何相关的差异，”心脏病专家Manuela Thienel说，他是该研究的共同第一作者。

熊血小板种群的季节性差异。（A）胶原蛋白模拟后8、15和30分钟后血小板扩散的代表性图像;比例尺代表 20 μm。 （B-C）在10、0和1分钟后分析用8μg/ ml原纤维胶原蛋白或15.30U / ml凝血酶刺激的单个血小板在纤维蛋白原（B）和纤连蛋白（C）包被表面上的扩散大小（n = 7;符号代表个体熊;数据显示为SD±平均值;所有p值均使用配对t检验确定， 除了在纤维蛋白原上扩散并在30分钟后用凝血酶刺激，使用Wilcoxon试验进行分析）。学分：科学（2023 年）。DOI： 10.1126/science.abo5044
研究人员将一些血液样本带回慕尼黑，在那里他们在实验室中更仔细地检查了血小板。事实证明，在冬眠的棕熊体内，“血小板和免疫系统免疫细胞之间的相互作用减慢了，这解释了没有静脉血栓形成，”Petzold说。随后，在瘫痪患者和参加由德国航空航天中心（DLR）和美国国家航空航天局（NASA）进行的为期三周的卧床休息研究的志愿者中发现了相同的机制。
为了揭示这种保护过程背后的分子机制，医学研究人员寻求马丁斯里德马克斯普朗克生物化学研究所的Matthias Mann教授和Johannes Müller-Reif博士的专业知识。他们的方法，基于质谱的蛋白质组学，通过在事先不知道涉及哪些蛋白质的情况下寻找改变的蛋白质来回答这些问题。
MPIB主任Matthias Mann解释说：“过去，我们已经证明，只要DNA测序数据可用，我们的方法适用于所有生物和模型。特别是对于棕熊，几乎没有任何其他选择来研究分子过程，因为它们主要需要生物体特异性抗体。通过鉴定和量化其血小板中的近2，700种蛋白质，我们已经能够揭示它们在冬眠期间避免血栓形成的独特能力背后的分子秘密。
关键的发现是，与夏季活动相比，冬眠期间有71种蛋白质上调，80种下调。该研究的共同第一作者Johannes Müller-Reif说：“热休克蛋白47（简称HSP47）的迷人发现与活跃状态相比，冬眠熊的下调幅度显着提高55倍，突显了它在预防血栓形成方面可能发挥的关键作用。事实上，研究人员证明，HSP47在长期固定期间的下调发生在各种哺乳动物物种中，如人类，棕熊和猪，这表明预防血栓形成的进化保守机制。
降低HSP47蛋白水平导致血小板和炎症细胞之间的相互作用减少。事实上，Tobias Petzold解释说：“HSP47能够直接激活炎症细胞。在生物医学背景下，这意味着在固定的急性患者中用合适的分子阻断HSP47可以潜在地预防静脉血栓形成的风险。虽然可以抑制HSP47的小分子可用于实验室实验，但它们不适合在人类中的潜在用途。“因此，”托比亚斯·佩佐尔德说，“我们现在想自己寻找合适的物质，”为那些生命处于危险之中的人开辟了新的治疗可能性。
更多信息：Manuela Thienel 等人，从熊到人类的哺乳动物物种中，不动相关的血栓保护是保守的，科学（2023 年）。DOI： 10.1126/science.abo5044