【粤开医药深度】HER2ADC渐入收获期，星辰大海，砥砺前行

摘要
针对实体瘤的ADC药物近年来发展迅猛。在全球ADC药物发展初期，绝大多数ADC药物均以血液肿瘤作为适应症，仅Kadcyla布局实体瘤适应症。这一现象的根源在于早期使用腙键作为Linker。腙键易在低PH值环境中水解，在血液循环中会出现缓慢水解的现象，导致采用腙键技术难以设计出靶向实体瘤的ADC药物。近年来，随着多肽键等新一代Cleavable linker的运用，靶向实体瘤的ADC药物迎来了发展的黄金时代。
受全球创新浪潮的冲击和ADC药物的更新迭代，HER2 ADC药物的研发热情高涨，一大批生物医药企业相继奔赴HER2 ADC药物创新的战场。罗氏、第一三共、阿斯利康、荣昌生物、浙江医药、科伦制药等均在此领域深耕细作，技术不断成熟、适应症持续拓宽。
放眼全球，第一三共/阿斯利康的Enhertu正凭借独特的设计和优异的临床数据开创属于自己时代。通过DAR高达8的设计，Enhertu正在打破传统的观念——最优DAR值应控制在2-4间。而DNA拓扑异构酶抑制剂（DXd）的使用，突破了微管抑制剂抗癌谱狭窄的瓶颈，使晚期胃癌、尿路上皮癌等顽疾的治疗进入ADC时代。
聚焦国内，荣昌生物的RC48采用创新型抗体Disitamab，较曲妥珠单抗更低的EC50有望进一步降低ADC药物常见的不良反应等问题，试验数据亦表明RC48的肝毒性低于同类HER2 ADC产品。而晚期胃癌适应症的上市申报已于2020年8月递交NMPA，有望在国内率先掀开ADC治疗晚期胃癌的序幕。
浙江医药的ARX788凭借非天然氨基酸定点偶联技术，设计出高均一性的ADC产品，体内代谢产物仅有pAF-AS269，无游离毒素AS269。即使ADC药物被胞吞发生降解，AS269仍然与非天然氨基酸链接，展示出非天然氨基酸技术的超强稳定性。
国内HER2 ADC大战一触即发，强强对决，细节取胜。ADC药物的成功绝非单因素的优化，而是多种因素下的最优结果，细胞毒药物的优化、DAR的优化、偶联方式的优化等，小小的技术突破或产生巨大的药物差异性。此外，Bystander effect可能诱发的健康细胞的“误杀”问题、因MDR引发的payload耐药等问题值得关注。
除了创新性的技术，做时间的朋友，与时间赛跑是医药创新老生常谈的话题。加速、加速、再加速，提早纳入医保，实现以量换价，或许能拥抱更广阔的天空。此外，遴选“人迹罕至”的适应症则是创新的另一思路，不拘泥于乳腺癌适应症，HER2 ADC药物未来大有可为。
风险提示: 药物研发风险、药品降价风险、上市后销售不及预期

一、抗体偶联药物概述
抗体偶联药物（ADC，Antibody-drug conjugate）是将单克隆抗体药物的高特异性和小分子细胞毒药物的高活性相结合，用以提高肿瘤药物的靶向性、减少毒副作用。与传统的完全或部分人源化抗体或抗体片段相比，ADC因为能在肿瘤组织内释放高活性的细胞毒素因而理论上疗效更高。

ADC药物进入肿瘤细胞内部后，破坏肿瘤细胞DNA，抑制肿瘤细胞分裂。ADC药物通常由一个完全人源化的单克隆抗体、一个细胞毒药物、一个合适的连接体组成。当ADC药物进入体内后，抗体部分与肿瘤细胞表面的靶向抗原结合，肿瘤细胞会将ADC药物内吞。ADC药物进入肿瘤细胞内在溶酶体内分解，释放出活性的化学毒物，通过与DNA小沟或微管蛋白结合阻止肿瘤细胞分裂，发挥杀死肿瘤细胞的作用。

全球共有十款ADC药物上市。全球目前共有十款ADC药物获批上市，分别是武田/Seattle Genetics的Adcetris、罗氏的Kadcyla、辉瑞/惠氏的Besponsa、辉瑞/惠氏的Mylotarg、阿斯利康的Lumoxiti、罗氏的Pilivy、第一三共/阿斯利康的Enhertu、Immunomedics的Trodelvy、GSK的Blenrep。

抗体偶联药物可分为第一、二、三代ADC。
第一代ADC药物：脱靶毒性高，药物效力低。2000年，全球首个ADC药物Mylotarg经FDA批准上市，用于治疗首次复发、60岁以上、CD33 的急性髓系白血病。2004年， Mylotarg验证性Ⅲ期研究启动，但试验发现Mylotarg治疗组有致命的肝损伤，联合用药组的死亡率明显高于单独化疗组（5.7%vs1.4%），且未表现出明显的生存收益。鉴于此，辉瑞于2010年将Mylotarg自主撤市。

第一代ADC药物有诸多失败的设计，在payload方面，药物效力不足，不足以杀死癌细胞；在靶点方面，靶点抗原的低表达导致药物递送量少；在Linker方面，二硫键较不稳定，脱靶毒性较高；在抗体方面，第一代ADC药物使用的是鼠源单抗而非人源单抗，导致免疫反应和人抗鼠抗体的产生。
第二代ADC药物：临床疗效和安全性良好，但治疗窗口窄。二代ADC药物使用了以曲妥珠单抗为代表的人源化mAb，肿瘤细胞的靶向性得以提升。在Payload方面，更有效的小分子细胞毒药物，如vedotin、emtansine、ozogamicin等被用于临床，提高了ADC药物的临床疗效。但是，第二代ADC药物仍存在较强的脱靶毒性以及产品不均一引起的ADC聚集或快速被清除等问题，治疗窗口较窄。
第三代ADC药物：第三代ADC药物结合了一代和二代失败的因素，利用定点偶联技术产生DAR为2或4的ADC，利用可剪切Linker发挥旁观者效应，大幅提升了ADC药物的稳定性和有效性，偶联脱落速度更低，药物活性高。

二、抗体、细胞毒药物、连接技术三位一体
ADC药物涉及的技术和工艺表现出高度的多样性、复杂性和演变性，差异化的设计会带来全新的产品。在ADC药物的设计中，抗体（靶点）、细胞毒药物（Payload）、连接技术（Linker）是三大关键考量因素。
（一）抗体（Antibody）：靶点选择、抗体选择、抗体修饰、抗体内吞
（1）靶点选择
目前获批上市的ADC药物共涉及8个靶点，其中CD22、CD30、CD33、CD79b、BCMA 5个靶点的适应症为血液肿瘤；HER2、Nectin-4、Trop-2的适应症为实体瘤。此外，LIV-1、TF、c-Met、Claudin等靶点正逐步从幕后走向台前。从研发的角度思考，尽管HER2、CD22、CD30等靶点较为成熟，研发风险较低，但竞争相对激烈，存在研发扎堆的风险。
ADC药物的靶点选择应注意特异性、内化作用、表达水平、抗原异质性等关键问题。就特异性而言，理想的靶点应当是在病变组织表达，在正常组织不表达。退而求其次，可选用在病变组织高表达，在正常组织低表达的靶点。内化作用是指抗原能够介导细胞快速内化ADC，ADC药物进入肿瘤细胞后，可进入溶酶体分泌化学毒物裂解靶细胞。表达水平是指抗原表达量应达到允许一定数量的ADC药物进入细胞的浓度。抗原异质性是指抗原在同一时期或不同时期表达的差异。

（2）抗体选择
从第一代ADC到第二、三代ADC药物，抗体经历了鼠源抗体、人鼠契合抗体到人源化抗体的转变。在第二、三代ADC药物中，人源化抗体已被广泛使用。
早期鼠源抗体和人鼠契合抗体能够被人体免疫系统识别，引起人抗鼠抗体反应，导致抗体药物被免疫系统当作异源蛋白而被快速清除。人源化和全人源化抗体可以克服人抗鼠抗体反应，提高抗体亲和力。

（3）抗体修饰
抗体修饰主要包括修饰可连接位点与糖基化修饰。
修饰可连接位点：第一代和第二代ADC药物均为随机偶联，由于抗体上存在大量的连接位点，导致ADC药物均一性较低。修饰可连接位点可提升ADC药物的均一性，以基因泰克的Thiomab技术为例，通过基因工程技术在抗体特定位置插入半胱氨酸残基，将半胱氨酸上的巯基与小分子毒物偶联，形成DAR为2的具有高均一性的ADC药物。

糖基化修饰：蛋白质的糖基化主要发生在内质网和高尔基体，是一种常见的蛋白翻译后修饰，是在糖基转移酶作用下将糖类转移至蛋白质和蛋白质上特殊的氨基酸残基形成糖苷键的过程。根据氨基酸和寡糖链糖苷键链接的不同，糖基化主要可分为O-糖基化和N-糖基化。
O-糖基化：O-糖基化是以丝氨酸（ser）、苏氨酸（Thr）和羟赖氨酸的羟基为连接点，形成的糖苷型。O-糖基化位点不具有保守性的蛋白质特征序列，且存在多种核心结构。
N-糖基化：N-糖基化是以天冬酰胺（Asn）的酰胺基、N末端氨基酸的α-氨基或精氨酸的ω-氨基等为连接点，形成N-连接糖基。N-糖基化位点修饰具有保守的氨基酸序列NX-S/T，其中X为除脯氨酸以外的其他氨基酸。
去盐藻糖基化是十分有效的新技术，可增强单抗的ADCC作用，目前被Seattle Genetics和许多纯单抗研发商广泛使用。

（4）抗体内吞
通常抗体进入细胞的途径有网格蛋白介导的细胞内吞，细胞膜穴样凹陷（小窝）介导的内吞、胞饮作用。其中，网格蛋白介导的细胞内吞是绝大多数ADC发挥药效作用的最重要转运途径，网格蛋白与一系列配体蛋白在细胞膜的胞质侧形成包被小窝，进而形成包被囊泡通过核内体-溶酶体途径进行细胞内运输。网格蛋白介导的细胞内吞属于吞噬作用（Phagocytosis），与胞饮（Pinocytosis）总称为内吞作用（Endocytosis）。内吞作用使一些不能穿过细胞膜的物质、蛋白质单分子等进入细胞，形成含有液体和固体的小泡，小泡和溶酶体融合，进一步被降解。

与使用ADCC效应的裸抗药物内吞越少越好不同，ADC药物要求内吞越高越好。值得注意的是，第一，并非所有的抗体均可以被内吞，内吞主要取决于抗体的靶点，如PD-(L)1难以被内吞。第二，内吞存在回吐的现象（early sorting），内吞的效率常以ADC药物的IC50（半数抑制浓度）体现。第三，内吞存在相互影响的作用，如CD19 ADC只能在没有CD21表达的B淋巴瘤细胞中内吞并发挥活性，当细胞表面同时存在CD19和CD21时，CD21会抑制CD19的内吞作用。第四，抗体亲和力越高，内吞速度越快，EC50和IC50越低时，内吞速度相对更快。
（二）细胞毒药物（Payload）：高毒性，中毒性药物轮番上阵
（1）细胞毒药物
常见的细胞毒药物包括微管抑制剂，如奥瑞他汀类auristatins和美登素类maytansinoids、DNA合成抑制剂（如calicheamicin、duocarmycins、anthracyclines等）和DNA拓扑异构酶Ⅰ抑制剂（Amatoxin和SN-38等）。实际上，由于竞争激烈，许多早期ADC药物并未披露Payload的选择，以规避竞争风险。

美登素类衍生物（maytansinoids）是从非洲灌木美登木中自然产生的分离物，作为抗肿瘤药物的前体分子，美登素与长春花碱的作用位点相同，均通过与微管蛋白结合抑制微管蛋白集聚从而引起细胞周期阻滞并诱发肿瘤细胞凋亡。在体外试验中，美登素对KB细胞的IC50为0.034nmol/L，效果达长春花碱的100~1000倍。目前，以美登素作为细胞毒药物的ADC药物约占在研ADC药物的20%。
奥瑞他汀类衍生物（auristatins）是一种从印度洋截尾海兔中分离出来的缩肽衍生物，通过作用于微管蛋白抑制肿瘤生长，活性较传统化疗药物高1000倍以上。在Auristatin衍生物MMAE被成功运用于Adcetris中后，全球掀起了Auristatin类ADC研发的热潮，目前已有超过20种Auristatin ADC药物处于临床试验阶段，占在研ADC药物总量的50%以上。
卡奇霉素是一类高能效的烯二炔抗肿瘤药，也是有效的细胞毒药物，从放射菌类分离而来，靶向DNA小沟，引起DNA双链断裂，抑制DNA合成。卡奇霉素疏水性强，导致每个抗体仅携带少量卡奇霉素。
SN-38为抗肿瘤前药伊立替康的活性代谢物，抑制DNA拓扑异构酶Ⅰ，SN-38由于毒性过大以及较差的水溶性，不能单独用于治疗肿瘤。
（2）细胞毒药物的特点
高毒性：临床研究显示，输入患者体内的ADC药物中仅有一小部分能够到达肿瘤细胞，这意味着在ADC药物的设计中应考虑细胞毒性药物的强度。因此，ADC药物常使用化疗中不能使用或剂量难以提高的高毒性药物，IC50通常可达到pM级别。以微管蛋白抑制剂为例，ADC药物选择美登素类衍生物或奥瑞他汀类衍生物，而放弃使用紫杉烷类，原因在于紫杉烷类毒性过低。此外，由于技术存在局限性，ADC药物在肿瘤细胞中内化效率不乐观、Linker不稳定造成药物的提前释放，有研究统计，进入体内的ADC药物最终仅有1.56%的药物可发挥作用。
除了高毒性药物，中等毒性小分子药物正在崭露头角，如DS-8201的DXd，通过中等毒素 高DAR的设计，每一个抗体分子上偶联8个DXd，牺牲了产品的均一性，提升了抗肿瘤作用。

除了高毒性，细胞毒药物还应遵循以下原则：
第一，细胞毒药物的作用部位应该在细胞内部，如DNA/RNA、微管结构等，避免ADC药物在接触靶细胞前，伤害正常细胞；
第二，细胞毒药物须具有足够的水溶性及血清中的稳定性，疏水性的细胞毒药物容易导致抗体凝集，减少药物储存时间和在体内循环的存留时间；
第三，必须对溶酶体的降解反应不敏感。
（三）连接子（Linker）：可/不可剪切、随机/定点偶联
（1）可剪切Linker和不可剪切Linker
Linker通过共价结合作用将单抗和小分子药物连接，虽然Linker仅发挥连接作用，但linker的偶联方式会对ADC的治疗指数、PK/PD值等产生影响。理想的Linker应满足两点关键设计：一是血液循环中保持稳定，减少由于Linker的不稳定造成药物的提前释放，从而导致细胞毒药物脱靶引发的毒性反应；二是ADC药物内吞入靶细胞后，Linker应在细胞内快速释放细胞毒药物。
根据药物释放机制的不同，Linker通常分为可剪切Linker（Cleavable Linker）和不可剪切Linker（Non-Cleavable Linker）。可剪切Linker是指在酸性PH或溶酶体蛋白酶的作用下，Linker在靶细胞中被切割释放出小分子毒素，发挥细胞杀伤作用。同时小分子毒素可穿透细胞膜进入附近肿瘤细胞，发挥bystandereffect（旁观者效应）。
可剪切Linker是目前的研发热点，连接物主要包括二硫化物disulfides（含二硫键，在还原性胞内环境中被谷胱甘肽glutathione选择性降解，并且其空间位阻steric hindrance作用可限制ADCs在进入细胞之前的不成熟裂解）、腙键（含R1R2C=NNH，在溶酶体中的低PH值环境中降解）和多肽键（在溶酶体蛋白酶中降解）。
对于腙键和多肽键，由于腙键依靠酸水解，在血液循环中会被缓慢水解，导致腙键在血液循环中存在的时间有限。鉴于此，腙键局限于血液肿瘤，无法用于实体瘤。多肽键依靠溶酶体中组织蛋白酶水解，在血液循环中更为稳定，也能更好地运用于实体瘤的适应症中。
不可剪切Linker是指ADC药物被内吞入溶酶体后，Linker不会被降解，连接的抗体则会被降解为氨基酸，形成氨基酸-连接子-小分子毒物复合物。不可剪切Linker常为硫醚键（含S-R-S），在血液中更为稳定，但无法发挥旁观者效应。

（2）随机偶联和定点偶联
抗体连接毒素的个数（Drug-antibody ratio，DAR）决定了ADC药物的均一性。大部分临床试验的ADC药物的DAR在2-4之间。通常，DAR越高，ADC药物耐受性越低，半衰期越短，药物代谢速度和全身毒性越高，血浆清除率更高，在体内试验的效果也越差。
随机偶联：随机偶联可分为依靠赖氨酸的偶联和依靠半胱氨酸的偶联。在传统ADC药物的设计中，连接位点常选择赖氨酸或半胱氨酸。但由于每个抗体上均拥有数个至数十个氨基酸位点，导致在传统方法下，毒素药物的连接难以准确控制，产出的ADC药物均一性较差，为包含有效产物、无效产物和高度副作用产物的混合物。
（1）依靠赖氨酸的偶联选择性差，产品均一性不足。在payload与单抗的结合中，最早的方法是利用亲电基团，如马来酰亚胺或者N-羟基琥珀酰亚胺（NHS）和暴露赖氨酸的氨基反应。但是由于单个抗体上存在80-100个赖氨酸的氨基，其中约30个可供连接，因此反应呈现随机性，导致每个抗体上的毒素并不相同，产品不均一十分明显，这对于ADC药物的PD/PK等参数会产生较大的影响。在已上市的产品中，T-DM1、Mylotarg、Besponsa均使用此法偶联。

（2）依靠二硫键还原半胱氨酸的偶联仍会产生不均一的ADC产品。依靠二硫键还原半胱氨酸偶联是目前使用最多的偶联方式，Enhertu、Trodelvy、Adcetris均使用此法。单克隆抗体IgG含有12个链内二硫键和4个链间二硫键。链内二硫键由于处于抗体两层反向平行的β折叠结构之间，没有溶剂暴露，导致较低的反应性。链间二硫键高度暴露在溶剂区，在还原剂的作用下，可还原出8个具有亲核性能的巯基，进一步与连接着反应基团的毒素分子偶联，形成较为均匀、牢固的结构。但是，由于采用二硫键产生的ADC药物每个抗体最多含有8个有效负载，仍可能生产出不均一的ADC药物产品。

定点偶联：定点偶联技术有望获得均一性更好的ADC产品，提升ADC产品的稳定性，降低脱靶毒性。定点偶联技术主要包括Thiomab技术、非天然氨基酸技术和GlycoConnect技术。
（1）Thiomab抗体均一性高，系统毒性低。Thiomab技术由基因泰克首创，利用基因工程技术在抗体特定位置插入半胱氨酸残基，然后将半胱氨酸上的巯基与payload偶联，形成位点专一的抗体偶联药物。值得一体的是，利用Thiomab技术得到的DAR为2的药物高达92.1%，具有较高的均一性。与传统随机偶联得到的ADC药物相比，使用Thiomab抗体的ADC药物既能保留体内肿瘤活性，又提高了耐受性，降低了系统毒性。

（2）非天然氨基酸技术（Unnatural amino acid engineering）。非天然氨基酸技术由Peter G Schultz首创，其技术路线大致分为三步：首先，通过药物化学的方法，体外合成符合成药需求的天然氨基酸；其次，天然氨基酸在tRNA合成酶的作用下，与特殊的tRNA紧密连接，运送到合成蛋白质的核糖体；在核糖体中，tRNA会识别指定位置的特殊密码子，精准地将非天然氨基酸插入到多肽链的特定部位。这些定点插入的非天然氨基酸可给精准蛋白工程修饰提供巨大的化学空间。
安博生物/浙江医药联合研发的ARX788引入了非天然氨基酸p-acetylphenylalanine（pAF，含有酮反应官能团），通过肟键偶联毒素AS269，DAR为2。且pAF-AS269的肟键十分稳定，体内代谢产物仅有pAF-AS269，无游离毒素AS-269。实验数据显示，即使ADC药物已经被吞入细胞发生降解，ADC上的毒性药物分子仍然牢固与非天然氨基酸连接，展现出非天然氨基酸技术带来的超强稳定性。

（3）GlycoConnect技术。2019年4月，上海美雅珂生物与荷兰Synaffix公司签署协议，获得后者GlycoConnect技术的非排他性权益。GlycoConnect是一种偶联技术，可利用天然抗体聚糖实现定点偶联和稳定毒素附着，并可针对DAR1、DAR2或DAR4格式进行量身定制。
其技术原理为N297位点是抗体恒定区的N-糖基化经典位点。聚糖是很好的偶联位点，因其远离抗原结合位点，不影响抗体PK值。
GlycoConnect的技术路线主要有三步，首先，抗体通过糖苷内切酶（Endoglycosidase Endo S）切除N端聚糖，只剩下糖胺（GlcNAc）；第二步，Y289L突变的bovine β（1-4）-galactosyltransferase用来转运含叠氮（Azido）的糖到抗体；第三步，通过点击化学（ClickChemistry）反应drug-linker（药物-联接区）被偶联到抗体，最终产生DAR=2的ADC。点击化学的基本思想是利用碳-杂原子成键反应快速实现分子多样性，一般由叠氮化物和炔烃作用形成共价键，具有高效稳定、高特异性等优点。

三、HER2 ADC药物“江山代有才人出”
HER2为人表皮生长因子受体2，其表达过量或高水平突变与癌症的恶化程度相关。HER2高表达的肿瘤表现出较强的转移能力和浸润能力，对化疗的敏感性较差，且易复发。目前在乳腺癌、胃肠道癌、尿路上皮癌和肺癌等实体瘤中均发现了HER2基因高表达的现象。目前，在全球范围内，已有两款HER2 ADC药物获批上市，分别是Kadcyla和Enhertu；在国内，Kadcyla于2020年初获批上市，临床阶段的HER2 ADC药物近二十种，荣昌生物、浙江医药、东曜制药、多禧生物等研发居前。

2024年我国HER2 ADC市场规模有望达32.81亿元。企业竞逐HER2 ADC反映出这一赛道巨大的市场前景。从适应症的角度，HER2ADC药物已开展乳腺癌、胃癌和尿路上皮癌的试验，试验数据亮眼。以乳腺癌、胃癌和尿路上皮癌三种适应症进行测算，我国HER2ADC药物的市场前景2024年有望达到32.81亿元，2030年有望达到38.28亿元。

（一）Kadcyla：首个获批的HER2ADC药物
恩美曲妥珠单抗商品名为赫塞莱（Kadcyla），英文简称T-DM1。T-DM1是ADC药物，抗体为曲妥珠单抗，细胞毒药物为DM1。DM1是一种微管抑制剂，可结合到HER2受体的第Ⅳ亚区，经历受体介导的内化和溶酶体降解后，在细胞内释放含有DM1的细胞毒性分解代谢产物，进而破坏细胞内的微管网络，导致细胞周期阻滞和细胞凋亡。

(1)HER2阳性转移性乳腺癌
2013年2月22日，美国FDA批准T-DM1用于接受过曲妥珠单抗和紫杉烷单独或联合治疗的HER2阳性转移性乳腺癌患者的治疗。
试验设计：TDM1的HER2阳性转移性乳腺癌的获批是基于一项随机、多中心、开放标签Ⅲ期试验EMILIA，该研究共纳入991例HER2阳性、局部晚期或转移性乳腺癌患者并随机分为两组：Kadcyla组和拉帕替尼联合卡培他滨组。所有患者之前均接受过紫杉烷和曲妥珠单抗治疗，且在治疗期间或治疗后六个月复发。患者持续治疗直到疾病进展或者药物副作用难以承受。
实验结果：
疗效结果：试验结果表明，Kadcyla治疗组的无进展生存期（PFS）的中位数为9.6个月，和对照组的6.4个月相比显著延长。总生存期（OS）也由卡培他滨/拉帕替尼组的25.1个月延长至30.9个月。Kadcyla组的客观应答率（ORR）为43.6%，显著高于卡培他滨/拉帕替尼组的30.8%（P＜0.001）。Kadcyla组的缓解持续时间（DOR）为12.6个月，与对照组6.5个月显著延长。除此之外，Kadcyla组的所有二级试验终点均优于对照组。
安全性结果：Kadcyla的3-4级不良事件（TRAE）的发生率由卡培他滨/拉帕替尼组的57%下降至41%。但对于Kadcyla，FDA给出“黑框警告”。Kadcyla可能导致心脏毒性、肝脏毒性以及死亡。它还可能引起严重的甚至危及生命的胚胎发育缺陷。妊娠期女性患者慎用。Kadcyla临床报道的副作用包括关节疼痛、肌肉痛、血小板减少症、肝酶水平升高、便秘、头痛、疲劳和恶心等。

(2)HER2阳性早期乳腺癌
FDA批准：2019年5月3日，美国FDA批准TDM1用于接受紫杉烷和曲妥珠单抗新辅助治疗后有残留的侵袭性疾病的HER2阳性早期乳腺癌患者的辅助治疗。
NMPA批准：2020年1月22日，恩美曲妥珠单抗获NMPA批准上市，适应症为接受了紫杉烷类联合曲托珠单抗为基础的新辅助治疗后，仍残存侵袭性病灶的、HER2阳性早期乳腺癌患者的辅助治疗。
实验设计：Kadcyla的HER2阳性早期乳腺癌适应症的获批基于一项随机、开放标签、多中心Ⅲ期Katherine的临床试验。Katherine研究共招募1486例HER2阳性的早期乳腺癌患者，患者入组前均接受过多种新辅助疗法，但是这些患者在经过新辅助疗法治疗后，在乳腺或腋窝淋巴结中仍有病理性侵袭性病灶残留。Katherine研究的主要目的是评估这些患者在手术后接受Kadcyla与曲妥珠单抗辅助治疗后的有效性和安全性，患者按1：1分组，分别接受Kadcyla或曲妥珠单抗。试验的主要终点是无浸润性疾病生存时间（Invasive Disease-Free Survival，iDFS），次要重点包括无病生存期（DFS）和总生存期（OS）。
实验结果：
疗效结果：在中位随访时间40个月时，Kadcyla组患者的IDFS相比曲妥珠单抗组有统计学意义上的改善，死亡或侵袭性疾病复发风险降低50%（HR=0.5，95% CI 0.39-0.64，p＜0.0001）。T-DM1有91例无浸润性疾病生存事件，曲妥珠单抗组有165例无浸润疾病生存事件。3年后，Kadcyla组88.3%的患者没有复发，而曲妥珠单抗组为77%。
安全性结果：安全性数据上，Kadcyla的3-4级不良事件（TRAE）的发生率由曲妥珠单抗组的25.7%下降至15.4%。Kadcyla组的导致治疗中止的不良事件发生率为2.1%，曲托珠组高达18%。Kadcyla组没有发生致命不良反应，曲托珠组有一例患者因严重不良事件死亡。

Kadcyla全球市场表现：Kadcyla2020年全球销售额达17.45亿瑞士法郎。凭借显著的疗效和独特的机制，Kadcyla迅速在全球市场崭露头角，2019年已跻身“重磅炸弹”。2020年全球市场销售额达17.45亿瑞士法郎，同比增长25%。

Kadcyla国内市场表现：首年销售数据亮眼，但目前价格较高。根据Wind医药库，恩美曲妥珠单抗2020年样本医院销售额达1665.56万元。从给药方案上分析，T-DM1推荐用量3.6mg/kg，每三周一次，100mg的售价为19282元/支，160mg的售价为27633元/支，以50kg患者为例，年治疗费用为44.21万元。考虑到买七送七的赠药计划，T-DM1的年治疗费用约为26万元，费用十分高昂。
恩美曲妥珠单抗冲击2020年医保未果，有望纳入2021年医保。我们认为，考虑到恩美曲妥珠单抗2020年参与医保谈判，虽然由于价格因素最终未成功纳入医保，但参与医保谈判凸显了罗氏冲击医保的态度。随着Enhertu等HER2 ADC上市的逼近，恩美曲妥珠单抗纳入医保的态度将更加强烈。
（二）Enhertu：HER2ADC药物中的佼佼者
Enhertu由阿斯利康和第一三共联合研发，将人源HER2抗体曲妥珠单抗通过四肽接头与一种新型拓扑异构酶Ⅰ抑制剂链接，靶向癌细胞，并将药物递送至细胞内部。2019年12月20日获FDA批准上市，适应症为治疗HER2阳性转移性乳腺癌。2021年1月15日，Enhertu晚期或转移性HER2阳性胃或胃食管交界（GEJ）腺癌适应症获FDA批准，成为首个被批准治疗HER2阳性胃癌的抗体偶联药物。
Enhertu竞争优势：
Payload：Enhertu使用的细胞毒药物为一种创新DNA拓扑异构酶（Topo）Ⅰ抑制剂（DXd），活性是伊立替康（SN-38）的10倍，可干扰DNA复制、重组和基因表达。相较于第一代ADC采用抗微管类药物（紫杉类药物），更不容易在乳腺癌患者中出现耐药的可能，是更有效及更有潜力的化疗药物。

DAR：Enhertu的DAR为8，每一个抗体分子上能够偶联8个化疗药物，可以发挥更有效的抗肿瘤作用。DAR应控制在2-4间的传统观点正不断被质疑，目前这一说法仅适用于采用DM1或MMAE的第二代接头的ADC药物。
LINKER：可剪切Linker，产生“旁观者效应”。Enhertu的连接子在血液中表现出良好的稳定性，在肿瘤细胞内可被组织蛋白酶特异性切割。可剪切Linker（Cleavable Linker）一方面可在靶细胞中被切割，释放出小分子毒素，对靶细胞发挥杀伤作用；另一方面小分子毒素可透过细胞膜，进入附近低表达的肿瘤细胞中，发挥旁观者效应（bystander effect）。

(1)HER2阳性晚期转移性乳腺癌
实验设计：Enhertu的HER2阳性转移性乳腺癌的获批源于一项名为DESTINY-BREAST01的Ⅱ期临床试验。DESTINY-Breast 01是一项开放标签、单组、多中心的Ⅱ期临床研究，旨在评价Trastuzumab deruxtecan在经T-DM1治疗后经病理学确认的HER2阳性转移性乳腺癌成人患者中的疗效和安全性。该试验共纳入184例T-DM1耐药/难治性的HER2阳性转移性乳腺癌女性患者，所有患者接受Enhertu（每3周一次，每次5.4mg/kg）治疗，直到疾病进展或出现不可耐受的毒性反应，以此观察客观缓解率（ORR）和持续反应时间（DOR）。在184例患者中，有97例（52.7%）患者为激素受体阳性，接受之前治疗的中位线数为6，包括T-DM1（100%）、曲妥珠单抗（100%）、帕妥珠单抗（65.8%）、其他HER2治疗（54.3%）。
实验结果
疗效数据：在184例接受推荐剂量（5.4mg/kg）的患者中，独立评审委员会评估的ORR为60.9%，其中，6%患者完全缓解（CR），54.9%患者达到部分缓解（PR），疾病控制率（DC）为97.3%，中位缓解持续时间（DOR）为14.8个月，所有患者和无症状脑转移（24例）患者的中位PFS分别为16.4个月和18.1个月，6个月和12个月的预计生存率为93.9%和86.2%。
安全性数据：最常见的3级或以上不良事件为中性粒细胞计数下降（20.7%）、贫血（8.7%）和恶心（7.6%），研究期间，可能有13.6%的患者与间质性肺病有关（1级或2级，10.9%；3级或4级，0.5%；5级，2.2%）。

(2)HER2阳性晚期胃癌或胃食管连接部腺癌
实验设计：Enhertu的HER2阳性晚期胃癌或胃食管连接部腺癌的获批基于一项随机、关键二期的DESTINY-Gastric01试验的积极数据。试验入组了187例HER2阳性晚期胃癌或胃食管连接部腺癌患者，这些患者先前接受过2种或多种方案（包括氟嘧啶5-FU、含铂化疗、曲妥珠单抗）但病情进展。患者随机2：1接受Enhertu（N=126）6.4mg/kg静脉注射，每三周一次；或伊立替康（N=55）单药治疗，剂量为150mg/m2，静脉注射，每两周一次；或紫杉醇单药治疗（N=7），剂量80mg/m2，每周静脉滴注一次。
实验结果：
疗效数据：ENHERTU治疗组 VS 化疗组的中位总生存期（OS）为12.5个月 VS 8.4个月；中位无进展生存期（PFS）为5.6个月 VS 3.5个月；客观缓解率（ORR）为40.5% VS 11.3%，完全缓解（CR）为7.9% VS 0%，部分缓解（PR）为32.5% VS 11.3%；中位持续反应时间（DOR）为11.3个月 VS 3.9个月。

安全性数据：ENHERTU治疗组常见的3或4级不良反应包括：贫血（38%）、食欲变差（17%）、疲劳（9%）、恶心（4.8%）、发热性中性粒细胞减少（4.8%）、肝脏功能异常（3.2%）、腹泻（2.4%）、脱水（2.4%）、间质性肺病（2.4%）、口腔炎（1.6%）、腹痛（0.8%）。
ENHERTU治疗组常见的所3或4级实验室异常数据包括：嗜中性粒细胞计数减少（51%）、血红蛋白减少（38%）、白细胞计数下降（29%）、淋巴细胞计数减少（28%）、血小板减少（12%）、天冬氨酸转氨酶升高（9%）、丙氨酸转氨酶升高（9%）、血液碱性磷酸酶升高（8%）、血胆红素升高（7%）、低钾血症（4.8%）。

市场表现：根据阿斯利康2020年财报，Enhertu（DS-8201）2020年上市首年销售额达2亿美元，成绩骄人，其中，阿斯利康从第一三共获得9400万美元的净利润分成。
（三）RC48：有望国内首个获批胃癌适应症的HER2ADC药物
RC48为荣昌生物自主研发的抗体偶联药物，通用名为纬迪西妥单抗，商品名爱地希。RC48是由重组人源化HER2单抗Disitamab与MMAE通过半胱氨酸和可裂解的连接子组成，RC48选择了HER2低表达乳腺癌、HER2表达胃癌、HER2表达尿路上皮癌等适应症进行申报。

RC48竞争优势：
单抗：创新抗体亲和力高。RC48使用一种与曲妥珠单抗不同的HER2表位并对HER2具有高度选择性的新型抗体。与曲妥珠单抗相比，Disitamab对HER2亲和力更高，Disitamab的EC50值为6.4pM，而曲妥珠单抗的EC50值为20.1。抗体的亲和力越强，临床达标的剂量越低，副作用可能越小。此外，由于创新抗体的高亲和力，RC48可能满足对HER2低表达的癌症患者或使用现有HER2靶向疗法无效的患者的医疗需求。

PAYLOAD：MMAE膜通透性高，旁观者效应更明显。RC48使用的PAYLOAD为MMAE，是一种高毒性药物，可阻断微管蛋白聚合，最终导致细胞死亡。MMAE通过可剪切连接子连接至抗体，研究表明，MMAE比DM1具有更高膜通透性，MMAE可更好地穿透相邻细胞发挥旁观者效应。

Linker：可剪切Linker，发挥旁观者效应。RC48的抗体及细胞毒药物通过酶可剪切的连接子结合，Linker肽键的断裂依赖在血液中活性极低的溶酶体蛋白水解酶。与不可剪切的Linker相比，可剪切linker有利于ADC药物的旁观者效应。
(1)HER2阳性晚期或转移性胃癌：2020年8月上市申请获NMPA受理
2020年8月，NMPA正式受理了RC48用于治疗HER2阳性局部晚期或转移性胃癌（包括胃食管结合部腺癌）的新药上市申请，并纳入优先审评审批程序。
实验设计：RC48局部晚期或转移性胃癌的上市申请是基于一项单臂、开放、多中心的Ⅱ期关键性临床试验。研究共入组127例既往接受过2线或2线以上系统化疗的HER2过表达(包括IHC3 、IHC2 /FISH 及IHC2 /FISH-病人)晚期胃癌（包括胃食管结合部腺癌）患者。
实验结果：
疗效数据：研究数据表明，RC48客观缓解率（ORR）为24.4%，中位无进展生存期（PFS）4.1个月，中位总生存期（OS）为7.6个月。
安全性数据：RC48常见不良反应事件为白细胞计数降低、脱发、中性粒细胞计数降低等。
这一研究表明在既往接受过2线及以上化疗的局部晚期或转移性胃癌患者中具有突出的疗效，填补了HER2过表达局部晚期或转移性胃癌三线及三线后治疗巨大且击破的医学需求，这一研究也包括了HER2低表达（IHC2 /FISH-）肿瘤病人，拓宽了传统HER2阳性病人的范围。

(2)HER2阳性转移性乳腺癌：NMPAⅢ期
2019年12月，在第42届圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）上，中国医学科学院肿瘤医院徐兵河教授团队公布了RC48在阳性转移性乳腺癌的1期研究（C001CANCER，NCT02881138）和1b研究（C003 CANCER，NCT03052634）。
实验设计：在C001 CANCER研究中，每剂量组纳入3例（0.5mg/kg）、3例（1.0mg/kg）、3例（1.5mg/kg）、6例（2.0mg/kg）和9例（2.5mg/kg）患者。C003CANCER共纳入46例患者【1.5mg/kg（15例）、2.0mg/kg（15例）和2.5mg/kg(16例)】。此次汇总分析包括了所有70例患者。基线时，87.1%的患者发生内脏转移，78.6%的患者接受了至少两线化疗，47例（67.1%）患者先前曾接受曲妥珠单抗用于新辅助或辅助治疗。近一半患者（42.9%）曾接受过HER2酪氨酸激酶抑制剂治疗，24例患者（34.3%）接受过2种以上HER2靶向治疗。
试验结果：
疗效数据：研究结果表明，总缓解率（ORR）为31.4%（22/70），临床获益率（CBR）为38.6%，中位无进展生存期（PFS）为5.8个月。在接受≥1.5mg/kg剂量的64例患者中，ORR为34.4%（22/64），中位PFS为6.2个月。具体来说，接受1.5mg/kg，2.0mg/kg和2.5mg/kg剂量患者的ORR分别为22.2%、42.9%和36%，中位PFS分别为6.2个月、6.0个月和6.3个月。
安全性数据：RC48-ADC的不良反应主要为肝功能毒性、骨髓毒性及外周神经毒性，但多数为轻到中度。

(3)HER2阳性局部晚期或转移性尿路上皮癌：NMPAⅢ期，FDAⅡ期
尿路上皮癌是仅次于乳腺癌、胃癌的第三大HER2高表达的肿瘤，约48%的尿路上皮癌患者有一定水平的HER2表达，其中约20%尿路上皮癌患者存在低HER2表达水平。近年来，免疫检查点抑制剂常用于UC的二线治疗并取得了突破，但整体缓解率仅20%至30%，中位PFS为2-3个月，大部分患者的病情未得以明显缓解。
实验设计：RC48在HER2阳性局部晚期或转移性尿路上皮癌患者的Ⅱ期临床是由北京大学肿瘤医院郭军教授和中国医学科学院肿瘤医院周爱萍教授共同牵头，北京大学肿瘤医院盛锡楠教授作为第一作者开展的一项开放标签、多中心、单臂研究。该研究纳入了43例经组织学确认的不能手术切除的局部晚期或转移性UC患者，中位年龄为64岁，HER2阳性（IHC2 或3 ），ECOG PS 0-1，此前已接受过至少1次全身治疗。基线时，大多数患者（37/43）有内脏转移，14例（32.6%）患者已接受二线及以上的治疗，8例患者在二线治疗中接受过免疫检查点抑制剂（CPI）治疗。患者入组后仅接受RC48-ADC治疗（2mg/kg静脉输液，q2W），直至发生疾病进展、不可接受的毒性反应、退出研究或研究终止。
试验结果：
疗效结果：截至2020年4月14日，中位随访时间为20.3个月，整体人群（N=43）确认的ORR为51.2%（95%CI：35.5%，66.7%）。在这些患者中，88.4%（38/43）目标病灶较基线缩小。疾病控制率为90.7%（95%CI：77.9%，97.4%）。中位缓解持续时间（DOR）为6.9个月（95%CI：4.7，10.8）。生存结果显示，中位PFS为6.9个月（95%CI：5.6，8.9），中位OS为13.9个月（95%CI：9.1，NE）。

安全性结果：安全性结果显示，最常见的与治疗相关的不良事件（TRAE）是感觉减退、脱发和白细胞计数减少；最常见的3/4级TRAE为感觉减退和中性粒细胞减少，没有发生4级或5级TRAE。

2020年4月，RC48获FDA批准在美国直接进行Ⅱ期临床试验。9月，RC48获FDA的突破性疗法认定。RC48获得FDA突破性疗法认定，意味着该药临床数据较现有治疗手段显示出显著疗效，将加速推进临床开发进程。
（四）ARX788：非天然氨基酸定点偶联技术提升产品均一性
2013年，浙江医药子公司新码生物与美国AMBRX Inc.签署了《合作开发和许可协议》，双方合作研发并商业化ARX788。ARX788为一款HER2-ADC药物，由曲妥珠单抗与AS269偶联而成。通过精确设计，ARX788将两个细胞毒素AS269特异性连接到以曲妥珠单抗为基本骨架的抗体上。

ARX788竞争优势：
Payload：Ambrx专利细胞毒药物。AS269全称Amberstatin269，为Ambrx专有的、强效的微管蛋白抑制剂，用于与抗体里的合成氨基酸形成高度稳定的共价键。
Linker：非天然氨基酸定点偶联技术，大幅提升产品的稳定性和均一性。非天然氨基酸技术由Peter G Schultz首创，其技术路线大致分为三步：首先，通过药物化学的方法，体外合成符合成药需求的天然氨基酸；其次，天然氨基酸在合成酶的作用下，与特殊的tRNA紧密连接，运送到合成蛋白质的核糖体；在核糖体中，tRNA会识别指定位置的特殊密码子，精准地将非天然氨基酸插入到多肽链的特定部位。这些定点插入的非天然氨基酸可给精准蛋白工程修饰提供巨大的化学空间。
ARX788引入了非天然氨基酸pAF（含有酮反应官能团），通过肟键偶联毒素AS269，DAR为2。由于pAF-AS269为定点偶联，肟键十分稳定，体内代谢产物仅有pAF-AS269，无游离毒素AS269。实验数据显示，即使ADC药物已经被胞吞发生降解，AS269仍然与非天然氨基酸链接，展示出非天然氨基酸技术的超强稳定性。

(1)HER2阳性乳腺癌：ARX788在研适应症包括HER2阳性乳腺癌和HER2阳性晚期胃癌，其中，HER2阳性乳腺癌适应症处于Ⅱ/Ⅲ期，HER2阳性晚期胃癌适应症处于Ⅱ/Ⅲ期。
乳腺癌是中国女性中最常见的癌症类型，为中国第五大癌症。2019年中国乳腺癌病例达32.62万例，全球乳腺癌病例达210万例，预计到2024年全球乳腺癌病例达232万例。其中，20%-30%的乳腺癌属于HER2阳性/高表达亚型，到2024年HER2阳性/高表达病例约46.4-69.6万例。

HER2阳性乳腺癌Ⅰ期临床试验
试验设计：2020年9月26日，胡夕春教授在2020年CSCO年会上公布了ARX788的Ⅰ期重要临床数据。ARX788治疗HER2阳性乳腺癌的Ⅰ期临床试验为一项单中心、开放、剂量递增的研究，研究设置了0.33-1.5mg/kg共9个剂量组，同时对于肺部毒性特别设置了84天的剂量限制性毒性。截止2020年8月，共入组59例HER2阳性晚期乳腺癌患者，其中100%的患者既往接受过曲妥珠单抗，34.2%患者接受过拉帕替尼，22%的患者既往接受过吡咯替尼治疗，中位治疗线数为5线。
实验结果：
疗效数据：在疗效可评估的59例患者中，27例（27/59，45.8%）受试者疗效为部分缓解（PR），28例（28/59，47.5%）为疾病稳定（SD），4例为（4/59，6.8%）疾病进展（PD），总的客观缓解率（ORR）为45.8%，疾病控制率（DCR）为93.2%。其中1.5mg/kg Q3W剂量组的ORR达到68.4%（13/19），既往使用过TKI药物受试者的ORR为44.7%（17/38）。

安全性数据：所有剂量水平均未观察到剂量限制性毒性，且未达到较大耐受剂量。绝大多数不良反应为1-2级，仅7例（7/59，11.9%）患者发生与研究药物相关的3级及以上不良事件，1例（1/59，1.7%）患者发生了与研究药物相关的严重不良事件。几乎没有观察到ADC药物常见的3级及以上的血液毒性（例如血小板减少、白细胞减少等），常见的值得关注的不良事件为AST、ALT升高（均为2级及以下）、肺间质病变和角膜上皮病变（1级）。
结论：在ARX788的单中心、开放、剂量递增的Ⅰ期临床研究中，研究显示ARX788在既往多次治疗的HER2阳性晚期乳腺癌患者中有良好的耐受性，剂量爬升至1.5 mg/kg Q3W时，毒性在可接受范围内。药物缓解率随剂量水平的增加而增加，在1.5mg/kg剂量下，药效超过T-DM1的40%，几乎与DS-8201相同。考虑到获益/风险比，Ⅱ/Ⅲ期临床研究采用1.5mg/kg Q3W为推荐剂量。
(2)HER2阳性胃癌
胃癌在全球范围内属于高发生率肿瘤，我国尤为高发，仅次于肺癌。2015年至2019年，全球新诊断胃癌病例由100万增至110万例，其中我国2019年胃癌约45.58万例。预计到2024年，全球胃癌患者总数将达到120万例，我国胃癌患者约52.58万例。总体上，晚期或转移性胃癌5年生存率在5%-20%左右，中位无进展生存时间（PFS）为4-6个月，中位总生存时间（OS）不足1年。对于HER2阳性的胃癌患者，国内两项大型多中心研究数据表明，中国胃癌患者HER2阳性率约为12%~13%。

2021年2月24日，新码生物收到国家药品监督管理局核准签发的注射用重组人源化抗HER2单抗-AS269偶联物（ARX788）的《药物临床试验批准通知书》，同意开展其用于胃癌和胃食管连接部腺癌治疗的II/III期临床试验。
四、HER2 ADC药物研发建议
受全球创新浪潮的冲击和ADC药物的更新迭代，HER2ADC药物的研发热情高涨，一大批生物医药企业相继奔赴HER2 ADC药物创新的战场。阿斯利康、荣昌生物、浙江医药、科伦制药等均在此领域深耕细作，不断拓宽适应症。但HER2 ADC药物的研发绝非坦途，风险与机遇并存，如ADC药物极少诱导肿瘤完全缓解和引起剂量限制性靶外毒性反应。残酷的现实是，若ADC药物难以实现将细胞毒药物精准传递至肿瘤靶细胞，则会沦为一种价格昂贵的全身化疗药物。此外，HER2 ADC药物研发的井喷式爆发或引发药物的高度同质化，与时间赛跑或许是每一个布局HER2 ADC企业需要认真考虑的因素。
我们认为，对于ADC药物的研发，国内企业一是应不断优化技术，从细胞毒药物的优化、偶联方式的优化等角度着手提升产品的品种；二是与时间赛跑，提升研发速度，享受先发优势；三是采取差异化的创新路径，避免适应症扎堆。
优化技术，创新为王。ADC药物的成功并非单因素的优化，而是多种因素下的最优结果，因此，在设计时须考虑到每个组成成分，唯有如此，方能设计出功效高副作用小的ADC药物，具体的因素包括细胞毒药物的优化、DAR的优化、偶联方式的优化等。
细胞毒药物的优化：
（1）微管蛋白抑制剂到DNA抑制剂的优化。ADC药物受化学接头的限制，DAR≤4，导致不得不使用强效微管蛋白抑制剂作为细胞毒药物，以保证在输送的化学毒药物分子数量有限的情况下杀灭细胞。但是，大量试验证明，美登素类和Auristatin类单用的临床抗肿瘤谱非常窄，例如对结肠和其他大多数胃肠道肿瘤活性较低。因此，继续探索以美登素类和Auristatin作为细胞毒药物的ADC用于不敏感肿瘤的研究受到了质疑。而DS-8201优异的临床数据也从侧面证实了拓扑异构酶抑制剂对于肿瘤的高效性，通过与高DAR的搭配设计，实现对肿瘤的高效治疗。
（2）DolaLock Payload优化Bystander effect，规避多重耐药性。可剪切Linker是目前的研发热点。与不可剪切Linker相比，可剪切LinkerLinker在靶细胞中可被切割释放出小分子毒素，发挥细胞杀伤作用。同时小分子毒素可穿透细胞膜进入附近肿瘤细胞，发挥bystandereffect（旁观者效应）。尽管Bystander effect对相邻癌细胞可发挥积极作用，但是，当相邻细胞为健康细胞时，Bystandereffect则扮演了“宁杀错、莫放过”的角色，释放细胞毒药物消灭健康细胞。
在这一背景下，DolaLockpayload应运而生。DolaLock payload为Mersana公司ADC药物开发平台下的专利产品，是一种Auristatin类衍生物，抑制微管蛋白集聚，诱导肿瘤细胞凋亡。该细胞毒药物仅在一定时间内跨膜发挥旁观者效应，之后便会代谢为一种依旧高效、但无法跨膜的形式。通过将细胞毒药物“锁“在原靶细胞内，DolaLock有效控制旁观者效应，提升肿瘤治疗的有效性和安全性。

除了对Bystandereffect的作用外，DolaLock Payload不容易发生因多重耐药性（MDR）被排出靶细胞外导致的治疗失败。MDR（Multiple drug resistance）是一种独特的广谱耐药现象，许多天然来源的抗肿瘤药物如长春新碱、紫杉醇以及蒽环类抗癌抗生素如多柔比星、柔红霉素都容易发生MDR。MDR主要的耐药机理为多药耐药基因mdr1扩增及其蛋白产物P-糖蛋白（Permeability Glycoprotein，PgP）过表达。作为一个ATP依赖性的药物转运泵，PgP能主动将疏水性肿瘤药物泵出胞外，从而减少细胞内药物的蓄积。DolaLock Payload无法被PgP泵出，可有效规避癌细胞的MDR作用。
偶联方式的优化。
（1）DAR的优化，位点特异性结合技术。在传统ADC药物的设计中，由于化学接头的局限性，不得不使用高毒性的payload并采用DAR为3-4的设计。Mersana公司的Fleximer平台技术可有效提升效应分子的个数，设计DAR在10-12区间的ADC药物，在不影响PK的情况下，提高药物抗肿瘤效力。Fleximer平台技术运用Mersana公司独家的Fleximer聚合物，该聚合物是一种可生物降解的、高度生物相容的、水溶性的聚合物，一头通过优化的、可剪切的Linker连接细胞毒药物，一头通过不可剪切的Linker连接单抗。
Fleximer的设计主要有三大优势，第一，改善效应分子的运输效率，提高抗肿瘤活性；第二，由于DAR升高，可采用效力较弱的药物，规避治疗窗口较窄的微管蛋白抑制剂；第三，从理论上，通过位点特异性结合技术，可在同一ADC药物上加用多种药物。
但是，DAR的升高或是一把“双刃剑“，增加抗体上的效应分子往往牺牲了ADC药物的稳定性，容易出现抗体聚集，产生脱靶毒性，可能降低了药物的抗肿瘤活性。
（2）定点偶联替代随机偶联。第一代和第二代ADC药物主要采用依靠赖氨酸和依靠半胱氨酸的随机偶联技术，但由于每个抗体上均拥有数个至数十个氨基酸位点，导致在传统方法下，毒素药物的连接难以准确控制，产出的ADC药物均一性较差，为包含有效产物、无效产物和高度副作用产物的混合物。随着包括Thiomab、非天然氨基酸和GlycoConnect等定点偶联技术的广泛使用， ADC产品的稳定性和均一性得以大幅提高，有利于提升ADC药物的治疗窗口。
在完善了从细胞毒药物到偶联方式的优化后，对于ADC药物的评价最终应遵循三个标准，以兼顾安全性和疗效性。具体标准包括：
（1）根据肿瘤抗原表达水平筛选患者，对于高表达患者中必须可观察到完全缓解；
（2）脱靶毒性必须大幅低于细胞毒药物本身的毒性，即更高的靶细胞毒性和更低的脱靶毒性；
（3）提高细胞毒药物与适应症的匹配性，实现对肿瘤的高效治疗。
与时间赛跑，享受先发优势。在药物的研发中，研发速度决定未来市场。一方面，研发居前的药品可充分享有先发优势，通过药事会进入医院，占据院内名额；另一方面，研发居前的药品凭借疗效的优势，有望通过Ⅱ期数据附条件批准上市，提早开启药品商业化阶段；第三，研发速度滞后的药品不但面临着已上市药品的挤压，更可能面临生物类似药的冲击。一旦低成本、低价格的生物类似药上市后，若创新药不具备显著性优势，则市场地位更加岌岌可危。
差异化战略，优选赛道。以靶向HER2的ADC药物为例，近二十款在研的药物均布局了乳腺癌这一适应症。而随着东曜制药、齐鲁制药等的T-DM1生物类似药的相继获批上市，这一赛道预计面临着激烈的战争，HER2 ADC领域的价格战或于3-4年后开启。创新绝非低水平的重复，“跟跑”的价值十分有限。在这一思路下，ADC企业应采取“人无我有”的策略，布局开发风险较低适应症的同时，走差异化的创新之路。在差异化创新的道路上，荣昌生物正在示范，RC48除了乳腺癌适应症，早早布局了胃癌、尿路上皮癌、胆道癌等适应症。随着2020年8月，RC48的HER2阳性晚期或转移性胃癌适应症的上市申请获NMPA受理，RC48有望成为国内首个上市的国产ADC产品。
五、国内主要HER2 ADC药物研发企业
受全球创新浪潮的冲击和ADC药物的更新迭代，国内HER2 ADC药物的研发热情高涨，一批生物医药企业相继奔赴HER2 ADC药物创新的战场。荣昌生物、浙江医药、科伦药业、恒瑞医药等均在此领域深耕细作，不断拓宽适应症。其中，荣昌生物的RC48已经向NMPA提交了胃癌适应症上市申请，处于研发的第一梯队，有望成为首个获批上市的国产ADC药物；浙江医药的ARX788凭借非天然氨基酸定点偶联技术，临床数据优异，有望实现后发先至。
荣昌生物-H：2020年8月，NMPA正式受理了RC48用于治疗HER2阳性局部晚期或转移性胃癌（包括胃食管结合部腺癌）的新药上市申请，并纳入优先审评审批程序。RC48有望作为首个国产ADC药物获批上市。除了乳腺癌和胃癌适应症，RC48还布局了尿路上皮癌、胆道癌、非小细胞肺癌等适应症，未来有望多点开花，切入诸多治疗领域。
浙江医药：定点偶联技术大幅提升ADC药物的均一性，Ⅰ期临床研究显示ARX788在1.5mg/kg剂量下，对乳腺癌的疗效超过T-DM1的40%，几乎与DS-8201相同。2021年2月，ARX788治疗胃癌和胃食管连接部腺癌进入Ⅱ/Ⅲ期临床，标志着ARX788继DS-8201、RC48后切入胃癌领域。
科伦药业：A166采用赖氨酸定点定量偶联技术，血液稳定性良好，安全性良好。2020年5月，A166美国临床的初步结果于ASCO公布，A166对乳腺癌、结直肠癌、胃癌、肺癌等适应症均显示出疗效。中国临床剂量已爬升至6mg/kg，尚未出现DLT。A166目前处于Ⅰ期临床。
恒瑞医药：恒瑞医药布局多款ADC药物，其中靶向HER2的ADC药物包括SHR-A1811和SHR-A1201。鉴于SHR-A1201的Ⅰ期临床数据不及TDM-1，公司放弃了SHR-A1201，将资源集中于二代ADC药物SHR-A1811的研发。SHR-A1811目前处于Ⅰ期临床。
乐普生物/美雅珂：MRG002运用GlycoConnect技术，可利用天然抗体聚糖实现定点偶联和稳定毒素附着，并可针对DAR1、DAR2或DAR4格式进行量身定制。其技术原理为N297位点是抗体恒定区的N-糖基化经典位点。聚糖是很好的偶联位点，因其远离抗原结合位点，不影响抗体PK值。
药明生物：药明生物作为国内领先的大分子CDMO公司，在无锡建成全球领先的ADC药物一体化研发生产中心已于2019年正式投入GMP商业化生产，是全球范围内为数不多能提供从抗体、活性小分子、抗体偶联药物原液到制剂一站式服务的企业。2019年10月，药明生物已与新码生物达成深度合作，为ARX788提供偶联原液和制剂成品Ⅲ期临床样品研制、工艺表征及验证研究以及大规模商业化生产等技术服务。
六、风险提示
药物研发风险、药品降价风险、上市后销售不及预期。